Glioblastoma multiforme hücre hattında metforminin histon modifikasyonları üzerindeki etkisinin değerlendirilmesi
Küçük Resim Yok
Tarih
2024
Yazarlar
Dergi Başlığı
Dergi ISSN
Cilt Başlığı
Yayıncı
Ege Üniversitesi, Tıp Fakültesi
Erişim Hakkı
info:eu-repo/semantics/openAccess
Özet
Amaç: Glioblastoma multiforme (GBM), merkezi sinir sistemi malign tümörlerinin yaklaşık %48'ini oluşturmaktadır ve cerrahi tedavisi oldukça zor bir kanser türüdür. Bu sebeple günümüze kadar pek çok terapötik ajan GBM tedavisi için araştırılmış ve rutin kullanıma girmiştir. Metformin de GBM'de bazı kemoterapötiklere sinerjistik olarak ya da tek başına destek tedavisi olarak araştırılmaktadır. Bazı çalışmalarda metforminin GBM'de antikanser etkileri olduğu ve prognozu iyileştirdiği bildirilmiştir. Ayrıca metformin, kanserleşme sürecinde regülasyonu bozulan bazı temel hücre için yolak ile yakından ilişkili AMPK sinyal yolağı üzerinden etki etmektedir. Bu sebeple metforminin GBM'deki antikanser etkisine AMPK ilişkili ya da ilişkisiz bir takım epigenetik değişikliklerin katkı sağlaması muhtemeldir. Ayrıca histon modifikasyon değişikliklerinin GBM'nin patogenezinde yer aldığı ve prognozla ilişkili olabileceği bilinmektedir. Bu sebeple metforminin GBM hücrelerini temsil eden U87 MG hücre hattında histon modifikasyon değişiklikleri meydana getirip getirmediği ve antikanser etkilerinde bu değişikliklerin katkısı olup olmayacağının ortaya çıkartılması amaçlanmıştır. Gereç ve Yöntem: Metformin uygulanan U87 hücre hattında sitotoksisite deneyleri ile IC50 değeri belirlendikten sonra apoptoz ve hücre siklusu deneyleri gerçekleştirilmiştir. Ardından metformin uygulaması sonrası 21 farklı histon modifikasyondaki değişiklikler ELISA-benzeri bir yöntem ile total H3 ve spesifik histon modifikasyon antikorları kullanılarak araştırılmıştır. Histon modifikasyon analizleri sonucu anlamlı olarak değerlendirilen (p<0.05) verilerin daha iyi yorumlanabilmesi için histon modifikasyonlarında görevli enzimleri kodlayan 86 genin ekspresyon seviyeleri ölçülmüştür. Bulgular: Metformin uygulaması sonrası U87 MG hücrelerinde kontrol grubuna kıyasla apoptozda 6,16 katlık bir artış olduğu gözlenmiştir. Metformin, GBM hücrelerinde hücre siklusunu G0/G1 ve S fazlarında durdurmuştur. Metformin, GBM hücrelerinde H3S10ph histon modifikasyonunda anlamlı bir artışa sebep olmuştur. Metformin uygulanması sonrası AURKB ve SETD2 genlerinde anlamlı ekspresyon artışları saptanmıştır. Sonuç: H3S10ph modifikasyonundaki artışın AURKB ekspresyon artışına bağlı olabileceği fakat metforminin antikanser etkilerine katkı sağlamadığı düşünülmüştür. SETD2 transkripsiyonunda meydana gelen artış ise metforminin antikanser etkilerini desteklemektedir. H3S10ph artışı metforminin doza bağımlı bir etkisi olabileceği gibi bu değişikliğin sonuçlarının daha net bir şekilde ortaya çıkartılması için daha kapsamlı çalışmalara ihtiyaç vardır.
Açıklama
Anahtar Kelimeler
Glioblastoma Multiforme, Metformin, Histon Modifikasyonları, AURKB, SETD2., Histone Modifications
