Kuyruk yaklaşım yöntemi ile tasarlanan bir grup Taurinamidobenzensülfonamit türevinin sentezi ve karbonik anhidraz VII/IX inhibitör özelliklerinin değerlendirilmesi
Yükleniyor...
Dosyalar
Tarih
2019
Yazarlar
Dergi Başlığı
Dergi ISSN
Cilt Başlığı
Yayıncı
Ege Üniversitesi
Erişim Hakkı
info:eu-repo/semantics/openAccess
Özet
Karbonik anhidraz (KA) II, IV ve XII isoenzimleri glokom, KA VA ve/veya KA VB obezite, KA VII epilepsi, KA IX ve XII kanser tedavisinde ilaçlanabilir hedefler olarak saptanmıştır. Bu izoenzimlerden KA VII, KA IX ve KA XII’yi selektif olarak inhibe eden bileşiklerin bulunması, epilepsi ve kanser tedavisinde farklı etki mekanizmasına sahip yeni ilaçların tedaviye girmesine olanak sağlayacaktır. Çalışmamızda; KA inhibitörü tasarımında kullanılan kuyruk yaklaşım yöntemi uygulanarak, KA inhibitörü olduğu bilinen çekirdek yapılarla antikonvülzan ve antikanser bileşikler verdiği bilinen taurin aminoasitinin türevlendirilmesi planlanmıştır. Bu amaçla taurin’in sulfonik asit grubu sülfanilamit ve konjenerleri ile sülfonamit olarak fonksiyonlandırılmıştır. Taurin’in amino grubu ise amit, üre ve tiyoüre fonksiyonel grupları aracılığı ile sübstitüe aromatik gruplarla türevlendirilmiştir. Sentezlenen bileşiklerin yapıları 1H NMR, 13C NMR, IR ve ESI-MS ile aydınlatılmıştır. Safsızlık tayinleri elementel analiz ile gerçekleştirilmiştir. Final ürünlerin KA inhibitör etkinlikleri, stopped flow CO2 Hidrataz deneyi ile tayin edilmiştir. Aktivite sonuçları; final ürünlerin KA I, II, VII, IX, XII izoenzimlerini nM konsantrasyonlarda inhibe edebildiklerini göstermiştir. Ancak, KA VII izoenzimini selektif olarak inhibe eden bir molekül saptanamamıştır. Diğer yandan; bileşiklerdeki işlevsel grupların farklılaşması (üre, tiyoüre ve amit) ve molekül boyunun uzaması ile bileşiklerin izoenzimlere gösterdikleri afinitenin değiştiği gözlenmiştir. Bu kapsamda amit türevleri arasından kanserle bağlantılı KA XII’ye selektivite gösteren 3 adet bileşik saptanmıştır. Tiyoüre türevleri ise genel olarak taranan bütün izoenzimlere 100 nM Ki değerinin altında afinite göstermiştir. Asetozolamitten daha düşük konsantrasyonda selektif olarak KA IX izoenzimini inhibe edebilen tek bileşik 4-(2-(3-(p-florofenil) üreido)etilsülfonamido)benzensülfonamit (U3) olmuştur. U3 bileşiği; KA IX’a hedef dışı KA II’den 52 kat fazla, KA XII’ye, KA II’den 16 kat fazla selektivite göstermiştir. Sonuç olarak bu çalışmadan elde edilen ilginç verilerin, klasik antikanser ilaçlardan farklı etki mekanizmasına sahip yeni ilaçların tasarımına ışık tutacağı düşünülmektedir.
Açıklama
Anahtar Kelimeler
Karbonik anhidraz enzim inhibitörleri, KA II, KA VII, KA IX, KA XII, antikanser, taurin., Carbonic anhydrase enzyme inhibitors, CA II, CA VII, CA IX, CA XII, anticancer, taurine
