Karaciğer transplantasyonu uygulanmış hepatoselüler karsinomlu (HCC) hastalarda VEGF ve MMP gen polimorfizmlerinin post transplantasyon prognozda (Anjiogenez ve metastazda) önemi
Küçük Resim Yok
Dosyalar
Tarih
2009
Yazarlar
Dergi Başlığı
Dergi ISSN
Cilt Başlığı
Yayıncı
Ege Üniversitesi
Erişim Hakkı
info:eu-repo/semantics/openAccess
Özet
Çalışmamızda, karaciğer transplantasyonu uygulanmış hepatoselüler karsinomlu (HSK) hastalarda VEGF ve MMP gen polimorfizmlerinin post transplantasyon prognozda (anjiogenez ve metastazda) önemini araştırmayı amaçladık. Bu çalışmaya, 1999-2007 yılları arasında Ege Üniversitesi Organ nakli merkezinde karaciğer sirozu zemininde gelişmiş Milan kriterlerine uygun hepatoselüler karsinoma tanısı alması sonucunda karaciğer transplantasyonu uygulanmış toplam 73 hasta katılmıştır. 73 hastanın 60'ı erkek (%82) , 13'ü (%18) kadındır. Ayrıca, HSK tanısı ve herhangi bir karaciğer hastalığı olmayan 90 sağlıklı birey kontrol grubumuzu oluşturmuştur. Çalışmamız, Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Etik Kurul izni ve onayı altında gerçekleştirilmiş ve çalışmaya katılan hastaların tamamı gönüllü olur formunu imzalamışlardır. Posttransplantasyon HSK hastalarının öncelikli olarak kan lökositlerinden genomik DNA eldesi gerçekleştirilmiş ve takiben polimeraz zincir reaksiyonu-restriksiyon fragment uzunluk polimorfizmi (PCRRFLP) moleküler genetik analizleri ile hasta ve sağlıklı kontroller arasında frekans bakımından anlamlı farklılıkta bulunan genotip ve alleller tespit edilmeye çalışılmış ve hasta grubumuzun kendi içinde patogenez ve klinik semptomlar ile genetik yapı arasında ilişki kurulmaya çalışılmıştır. Hasta ve sağlıklı gruplar arasında p<0,05 önem düzeyinde gerçekleştirilen vaka-kontrol ve genotip-fenotip korelasyon analizlerinde özetle şu sonuçlar elde edilmiştir: 73 bireylik heterojen hasta grubumuzda; alkol, HBV+HDV, tirozinemi, PBS, kriptojenik, GDH, HCV ve HBV temelli siroz zemininde gelişen HSK olgularının VEGF geni -460 C/T, -141A/C, +405G/C polimorfizmleri ile MMP2 geni -735 C/T ve MMP1 geni -1607 1G/2G polimorfizmleri hasta grubu ve sağlıklı kontrollerin kendi aralarında yapılan Hardy-Weinberg denge analizinde, gruplar, gözlenen polimorfizm açısından Hardy-Weinberg dengesinde bulunmuştur (p>0,05). Ayrıca bu polimorfizmlerin hiçbiri ile genotip-allel-hastalık ilişkisi açısından hasta ve sağlıklı kontroller arasındaki vaka-kontrol analizinde önemli derecede anlamlı fark gözlenmemiştir (p>0.05). 40 bireylik homojen hasta grubumuzda ise yalnızca HBV temelli siroz zemininde gelişen HSK olgularının VEGF geni -460 C/T, -141A/C, +405G/C polimorfizmleri ile MMP2 geni -735 C/T ve MMP1 geni -1607 1G/2G polimorfizmleri hasta grubu ve sağlıklı kontrollerin kendi aralarında yapılan Hardy-Weinberg denge analizinde, gruplar, gözlenen polimorfizm açısından Hardy-Weinberg dengesinde bulunmuştur (p>0,05). Bu polimorfizmlerin genotip-allel dağılımları vaka-kontrol arası anlamlı fark analizinde MMP1 - 1607 1G/2G polimorfizmi genotip ve allel dağılımlarında; 1G/1G genotipi sağlıklı grupta önemli derecede yüksek frekansta gözlenmiş (< 0,01), 2G/2G genotipi ise hasta grubumuzda önemli derecede yüksek frekansta gözlenmiştir (< 0,01). Bununla birlikte 2G alleli hasta ve sağlıklılar arasında anlamlı derecede farklı frekansta gözlenmiştir (< 0,05). 53 bireylik hasta grubunun kendi arasında yapılan genotip-fenotip korelasyon analizinde p<0,05 önem düzeyinde VEGF geni -460 C/T polimorfizmi CC, CT, TT genotipleri; VEGF geni -141A/C polimorfizmi AA, AC genotipleri; VEGF geni +405G/C polimorfizmi GG, GC, CC genotipleri; MMP1 -1607 1G/2G polimorfizmi 1G/2G, 2G/2G genotipleri ve MMP2 -735 C/T polimorfizmi CC, CT, TT genotiplerinden herhangi biri ile nodül sayısı (<3 ve >5), nodül boyutu (<3 ve >5 cm) ve patolojik derecelendirme olarak diferansiasyon (iyi, orta, kötü) parametreleri arasında genotip frekans farkı ve fenotip üzerinde etki gözlenmemiştir. Portal ven invazyonu hastaların %59,1'inde 2G/2G genotip frekansında anlamlı derecede yüksek bulunmuştur (p=0.029; <0,05). Nodül sayısı ile MMP2 -735C/T polimorfizmi wild type CC genotipine karşılık CT+TT genotipi arasında önemli derecede frekans farkı gözlenmiştir (Nodül sayısı ile MMP2 -735C/T polimorfizmi asosiasyonu) (p=0,02). Portal ven invazyonu ile MMP1 geni 2G/2G genotipi arasında önemli derecede bir ilişki saptanmıştır (p=0,005). Bununla birlikte 40 kişilik hasta grubunun genotip-fenotip korelasyon analizinde p<0,05 önem düzeyinde VEGF geni -460 C/T polimorfizmi CC, CT, TT genotipleri; VEGF geni -141A/C polimorfizmi AA, AC genotipleri; VEGF geni +405G/C polimorfizmi GG, GC, CC genotipleri ile nodül sayısı (<3 ve >5), nodül boyutu (<3 ve >5 cm), diferansiasyon (iyi, orta, kötü) ve portal ven invazyonu parametreleri arasında genotip frekans farkı ve fenotip üzerinde etki gözlenmemiştir. VEGF geni -460 C/T, -141A/C, +405G/C polimorfizmleri ile HSK riski ve kötü prognoz arasında herhangi anlamlı düzeyde bir ilişki saptanmamıştır (p>0.05). 3 veya 5 cm'den büyük olmayan ve 3 tümörden fazla olmayan hastalar, 53 bireylik grubumuzun %92'sini oluşturmaktadır ve %77,3'ü 4 yıllık hayatta kalım ve %96,2'si posttranplantasyon rekürrensiz bir hayatta kalım sergilemişlerdir. Bu sonuç nakil sonrası erken dönemde angiojenezisin patogenezde çok önemli olmadığını düşündürmektedir. Bu çalışma, VEGF ve MMP gen polimorfizmlerinin hepatoselüler karsinomlu hastalarda incelenmesine olanak veren toplum temelli ilk moleküler tıp çalışmasıdır. Bu çalışmada, VEGF gen polimorfizmleri ile hepatoselüler karsinoma arasında herhangi bir asosiasyon kurulamamış, MMP1 ve MMP2 geni polimorfizmleri açısından ise her ne kadar hasta ve sağlıklı kontroler arasında anlamlı farklar gözlenmese de ( heterojen grup) MMP genleri ile farklı klinik fenotipler arasında ilişki konusunda anlamlı sonuçlar elde edilmiştir. Sonuç olarak bu verilerin HSK patogenezinde ve nakil sonrası prognostik markırlar olarak yer alabileceğini söyleyebiliriz. Ancak, hepatoselüler karsinoma patofizyolojisi ve patogenezini hedefleyen, daha fazla sayıda homojen hasta grubu içeren ve daha çok moleküler temelli analizlerin yapıldığı populasyon çalışmalarına ihtiyaç duyulmaktadır.
Açıklama
Araştırmacı; Mircelal Kazımi
Araştırma Projesi -- Ege Üniversitesi, 2009
Araştırma Projesi -- Ege Üniversitesi, 2009
