Defibrotid ile tedavinin tavşan karotid aterinde intimal kalınlaşma ve vasküler reaktive üzerine etkisi
Küçük Resim Yok
Tarih
1996
Yazarlar
Dergi Başlığı
Dergi ISSN
Cilt Başlığı
Yayıncı
Ege Üniversitesi
Erişim Hakkı
info:eu-repo/semantics/closedAccess
Özet
Ateroskleroz, kollejen, elastin, lipid, kalsiyum birikimi ve makrofaj infiltrasyonu ile karakterize bir arter hastalığıdır. Pek çok gelişmiş ülkede ölüm nedenleri arasında ilk sırada yer almaktadır. Günümüzde, ateroskleroza yol açan risk faktörlerinin pek çoğu bilinmekte ve aterosklerotik lezyonların gelişimi ile ilgili yoğun çalışmalar sürdürülmektedir. İnsanda, ateroskleroz gelişiminden önce düz kas hücre migrasyonu ve proliferasyonu nedeniyle intimal kalınlaşmanın ilk basamak olduğu gösterilmiştir. İntimal kalınlaşma ve bu süreçte meydana gelen vasküler reaktivite değişiklikleri atrerosklerozun erken dönemini oluşturmaktadır. Erken dönem aterosklerotik lezyonların oluşumunun engellenmesi yolunda günümüzde yoğun çabalar sürdürülmektedir. Bu yönde etkileri en fazla araştırılan ilaçlar kalsiyum giriş blokörleri ve anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörleridir. Defibrotid, memeli organlarından elde edilen ve bazı vasküler hastalıkların tedavisi için geliştirilmiş dezoksiribonükleik asid türevi bir ilaçtır. Bu ilacın fibrinolizi artırdığı, antitrombotik ve antiaterosklerotik etkiler gösterdiği bildirilmiştir. Defibrotidin tüm bu etkilerinin doku plazminojen aktivatörü işlevini güçlendirmesine, plazminojen aktivatör inhibitörü aktivitesini azaltmasına ve en önemlisi prostasiklin (PGI2) ve prostaglandin E2 biyosentezini selektif olarak arttırmasına bağlı olabileceği ileri sürülmektedir. Diğer yandan, Booth ve arkadaşları 1989 yılında tavşan karotid arterine biyolojik olarak inert, yumuşak ve esnek silikon yaka yerleştirilmesinin intimal kalınlaşmaya ve vasküler reaktivitede değişikliklere neden olduğunu göstermişler ve yeni bir ateroskeroz modeli tanımlamışlardır. Yukarıdaki bilgilerin ışığında, biz de bu çalışmada, antiaterosklerotik etki potansiyeli taşıdığı bildirilen defibrotidin(120mg/kg/gün, p.o.) bu modelde yaka uygulaması sonucu oluşan intimal kalınlaşma ve bu sırada ortaya çıkan vasküler reaktivite değişiklikleri üzerindeki etkilerini araştırdık. Bu amaçla, defibrotid tedavisine yaka uygulamasından 7 gün önce başlanmış ve 21 gün devam edilmiştir. Tedavi sonunda yaka arter ve kontraletaral normal arter segmentleri alınarak histolojik incelemeler ve organ banyosu çalışmaları yapılmıştır. Tavşan karotid arterine yaka yerleştirilmesi plasebo grubunda intimal kalınlaşmaya yol açmıştır( normal 0,005±0,000 mm2, yaka 0,024±0,002 mm2, p=0,007). Yaka uygulaması ile oluşan bu intimal kalınlaşma defibrotid tedavisi ile istatistiksel olarak anlamlı bir şekilde inhibe edilmiştir( normal 0,006±0,000 mm2, yaka 0,016±0,002 mm2, p=0,027). Ancak defibrotid ile tedavi normal ve yaka arterlerin medya tabakalarında kalınlaşmaya neden olmuştur(defibrotid ile plasebo, normal arterler 0,392±0,027 mm2; 0,306±0,022 mm2, p=0,021 ve defibrotid ile plasebo, yaka arterler 0,420±0,022mm2; 0,344±0,027 mm2, p=0,021). Yaka yerleştirilmesi intimal kalınlaşmasından bağımsız olarak vasküler reaktivitede değişikliklere neden olmuştur. Yaka uygulanması agonistlere verilen maksimum kasılma cevaplarını azaltmıştır. Bunun yanı sıra serotonin duyarlılığında artmaya (normal 7,2±0,1, yaka 7,6±0,15, p=0,004), fenilefrin duyarlılığında azalmaya ( normal 6,34±0,1, yaka 5,99±0,11, p=0,035) neden olmuştur. Defibrotid ile tedavi yaka uygulaması ile ortaya çıkan vasküler reaktivitedeki değişiklikleri istatistiksel olarak anlamlı bir şekilde etkilememiştir. Sonuç olarak çalışmamızda, 120 mg/kg/gün dozunda, oral yoldan uygulanan defibrotidin perivasküler uygulamalı yaka modelinde intimal kalınlaşmayı inhibe ettiği buna karşılık medya tabakasında artış oluşturduğu belirlenmiştir. Defibrotidin, tavşan karotid arterinde bir yandan intimal kalınlaşmayı engellerken diğer yandan damar medya tabakasında kalınlaşmaya yol açtığının gösterilmesi, bu ilacın klinikteki kronik kullanımına ışık tutmak üzere daha ileri laboratuar çalışmalarının gerekli olduğunu gündeme getirmektedir. Ayrıca, çalışmamızda defibrotidin denenen dozda bu modelde ortaya çıkan vasküler reaktivite değişiklikleri üzerine etkili olmadığı da gösterilmiştir.
Açıklama
Araştırma Projesi -- Ege Üniversitesi, 1996
