Anaplastik Tiroid Kanserinde BRAF, NRAS, TERT, TP53 genleri için somatik mutasyon analizi

Giriş: Gelişen genetik dizileme teknolojileri ile aynı anda birden fazla gen analizi yapılabilmektedir. Böylece, kanser gibi birçok hastalığın patolojisinde rol alan genlerin, biyobelirteç olarak tanımlanması sağlanmaktadır. Biyobelirteçler, hastalıkların alttiplerinin belirlenmesi ve hasta grubuna özel tedavi ortaya konulması açısından önem arz etmektedir. Tiroid kanserlerinde de genomik profilleme çalışmaları daha çok diferansiye kanserler türlerinde yapılmıştır. Oldukça agresif ve metastaz yapabilen anaplastik tiroid kanseri (ATK) için mutasyon profilinin çıkarılması önem arz etmektedir. Tümörlerin detaylı genomik karakterizasyonu, mevcut histoloji tabanlı sınıflandırmalarını tamamlayacak yeni bir sınıflandırmayı da mümkün kılacaktır. Çalışmamızda sitolojik olarak ATK tanısı alan hastalardan elde edilen örnekler kullanılarak sürücü gen özelliğindeki en sık mutasyona uğrayan genlerden olan TP53, BRAF, TERT ve NRAS genlerinin mutasyon analizi ile genetik değişikliklerini incelenmesi ve bu genlerde daha önce bildirilmeyen bir somatik mutasyonun potansiyel etkilerini açığa çıkarılması, spesifik tirozin kinaz inhibitörü (TKI) tedavisine rehberlik edebilecek mutasyonları belirlemeyi ve bu şekilde literatüre katkı amaçlanmıştır. Yöntem: Histopatolojik olarak ATK materyalleri ince iğne aspirasyon biyopsi örnekleri ve/veya doku kesitleri, Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesi Patoloji Anabilim Dalı ve Tepecik Eğitim ve Araştırma Hastanesi Patoloji Anabilim Dalı arşivi içerisinden seçildi. Toplam olarak 39 örnek çalışmaya alındı. Seçilen örneklerde TP53(ekzon 2-11), BRAF (ekzon 15), NRAS (ekzon3), TERT (promotör bölge) genlerine özgü mutasyonlar prospektif olarak tarandı. Sık mutasyona uğradığı bilinen bölgeleri çoğaltacak uygun primerler tasarlandı ve amplifikasyon optimizasyonları yapıldı. Daha sonra yeni nesil dizileme teknolojisi ile dizi analizleri yapıldı. Dizileme işlemi sonrasında verilerin kalite analizi yapıldıktan sonra gen bölgelerinde varyantlar tespit edildi. Genetik analizler ve elde edilen verilerin analizi EÜTF Tıbbi Biyoloji ve Tıbbi Genetik Anabilim Dalında gerçekleştirildi. Bulgular: Çalışmamız, genetik mutasyonlara bağlı olarak hastaların sınıflandırmasının mümkün olduğunu gösterdi. Herhangi bir yeni gen, biyobelirteç olarak tanımlanmamış olsa da, TP53 gen bölgesinde yeni varyasyonlar keşfedildi. ATK tanısında çeşitli histopatolojik belirteçler kullanılmasına rağmen, Vimentin (%100) ve Tp53 (%82,8) en etkili göstergeler olduğu, BRAF ve NRAS gen mutasyonları baz alınarak, hastaların sınıflandırılması, ATK prognozu hakkında değerli bilgiler sunmuştur. Hem cerrahi müdahale hem de adjuvan tedavinin sağkalım oranlarını önemli ölçüde artırdığı ortaya konmuştur. Sonuçlar: Bu çalışma, ATK'nin yönetiminde genetik profillemenin kritik rolünü vurgulamaktadır. TP53, BRAF, TERT ve NRAS genlerindeki somatik mutasyonların tanısal ve kişiselleştirilmiş tedavi stratejileri için potansiyel biyobelirteçler olduğu ve ATK patogenezinin anlaşılmasını açısından değerli olduğu kanıtlanmıştır. Bu bulgular, genetik testlerin ATK için rutin klinik uygulamaya entegrasyonunun gerekli olduğunu vurgulamaktadır. Gelecek çalışmalarda, örnek havuz boyutunu artırmaya ve tedavinin etkinliği ile genetik arka plan arasındaki bağlantıları güçlendirmeye odaklanması gerekmektedir. Ayrıca, cerrahlar, onkologlar arasında multidisipliner işbirliği, ATK'nin genetik temelini daha iyi anlamak ve daha etkili kişiselleştirilmiş tedavi yaklaşımları geliştirmek için esas olduğu ortaya konmuştur.