Meme kanseri hücre hatlarında siklin bağımlı kinaz-4 ve 6 inhibisyonunun radyoduyarlılık üzerine etkisi
Küçük Resim Yok
Tarih
2018
Yazarlar
Dergi Başlığı
Dergi ISSN
Cilt Başlığı
Yayıncı
Ege Üniversitesi
Erişim Hakkı
info:eu-repo/semantics/closedAccess
Özet
Kanser, hücrelerin aşırı ve zamansız çoğalmalarına yol açan metabolik ve davranışsal değişiklikleri içeren çok basamaklı bir süreçtir. Bu nedenle kanser insidansi ve mortalitesi yüksek bir hastalıktır. Meme kanseri, batı toplumu kadınlarında en sık gözlenen kanser tipi olmakla birlikte solunum sistemi ilişkili kanserlerden sonra kanser nedenli ölümlerin en başında gelmektedir. Günümüzde meme kanseri hastalarında tedavi sonrası sağ kalım oranları her ne kadar artmış olsa da meme kanserinin mortalite oranı değişmemektedir. Bu nedenle var olan tedavi yöntemlerinin tümör dokusu içersindeki farklı hücre popülasyonları üzerine olan etkisinin belirlenmesi ve yeni tedavi yöntemlerinin denenmesi meme kanseri için oldukça büyük bir önem taşımaktadır. Meme kanseri değişken morfolojiye sahip tek bir hastalık değil, en az dört moleküler olarak belirgin neoplastik bozukluk olarak bilinir: bazal benzeri göğüs kanseri, HER2-pozitif meme kanseri, lümen-A meme kanseri ve luminal-B meme kanseridir. Terapötik ilerlemelere en çok ihtiyaç duyan alt tip, terapötik direncin yaygın olduğu ve moleküler profillemedeki ilerlemelerin umut verici yeni terapötik hedefleri belirlediği luminal-B meme kanseridir. Luminal-B meme kanserleri ER pozitiftir ve daha kötü sonuçları vardır. Birçok çalışma luminal-B meme kanserinin diğer meme kanseri tipleri ile karşılaştırıldığında endokrin tedaviye, kemoterapiye, radyoterapiye nispeten duyarsız olduğunu ileri sürmüştür. Hücre Döngüsü Dört Aşamalıdır: G1 (Gap fazı 1), S fazı (DNA sentezi), G2 (Gap fazı 2) ve M fazı (mitoz)dır. Normal hücre döngüsü regülasyonunun kaybedilmesi kanserlerin özelliklerinden biridir. Düzensiz hücre döngüsü düzenlemesi, onkogen ve anti-onkogenin fonksiyonel dengesizliği de dahil olmak üzere kompleks mekanizmalar tarafından indüklenir ve kanser oluşumuyla sonuçlanan kontrolsüz hücre çoğalmasına katkıda bulunur. G1-S geçişinin anahtar düzenleyicisi siklin D-CDK4 / 6-INK4-Rb yoludur. CDK4 / 6, siklin D ile reversibl kombinasyon ile hücre döngüsü ilerlemesini koordine eder. Bu elementlerin iki parçalı kompleksi, döngüsel tümör süpresörlerini ve transkripsiyon faktörlerini fosforile eder ve hücre döngüsünün ilerlemesine katkıda bulunur. Hücre döngüsü düzenlemesinde CDK4 / 6'nın esas rolleri, özellikle meme kanserinde kanser terapötik müdahalesi için onları etkili hedefler haline getirmektedir. Son yıllarda etkili kanser tedavileri için CDK4 / 6 sinyalini hedefleyerek kanser hücre çoğalmasını baskılamak için araştırmaları yapılmıştır. Birçok CDK inhibitörü potansiyel tümör tedavisi için araştırılmış ve birçok klinik çalışmada farmakokinetik, etkinlik ve güvenlik açısından değerlendirilmiştir. Teorik olarak önemli bir husus, CDK'lerin normal hücrelerin yanı sıra kanser hücrelerinin çoğalmasında kritik bir rol oynaması ve potansiyel olarak toksisitenin klinik olarak etkili maruz kalma düzeylerine ulaşma yeteneğini sınırlayacağı dar bir terapötik pencere oluşturmasıdır. Siklin D-CDK4 / 6-INK4-Rb yolağının disregülasyonu kanserde sıklıkla görülür ve hücre döngüsü ilerlemesine ve devam eden büyümeye katkıda bulunur. D-tipi siklinlerin aşırı ekspresyonu, CDK4 / 6'nın mutasyon veya amplifikasyonu, P16INK4A gibi siklin D-CDK4 / 6 negatif düzenleyicilerin kaybı dahil olmak üzere çeşitli mekanizmalar yoluyla ortaya çıkabilir ve nihayetinde kanser hücresi gelişimine yol açar. Siklin D1 (CCND1), CDK4 veya CDK6'yı kodlayan genlerin amplifıkasyonu veya p16INK4A'yı (siklin-bağımlı kinaz inhibitörü 2A [CDKN2A]) kodlayan lokusun çıkarılması, siklin D-CDK4 / 6-INK4-Rb yolağının aktive olabileceği ana mekanizmalardır. CDK4 / 6 inhibisyonu çoğalmayı azaltır ve hücre döngüsünün durmasına yol açar. Hücre proliferasyonunun düzenlenmesinde CDK4 / 6 aktivitesinin önemi ve kanserde bu yolun aktive edildiği bilinen mekanizmalar nedeniyle, CDK4 / 6 inhibitörlerinin selektif inhibisyonu cazip bir tedavi stratejisi olarak ortaya çıkmıştır. CDK4 / 6 için oldukça seçici inhibitörler araştırılmış ve geliştirilmiştir. Siklin D-CDK4 / 6-INK4-Rb yolağında bilinen sapmalara sahip kanserlerin normal hücrelere göre CDK4 / 6 inhibisyonuna daha duyarlı olması mümkündür. Dahası, seçici inhibitörler, normal hücrelerin işlevine devam etmesini ve çoğalmasını sağlayan CDK2 aktivitesini yedekler. Yüksek seçimli CDK4 / 6 inhibitörleri bu nedenle daha geniş bir terapötik pencere ve daha az hedef dışı toksisiteye sahip olabilirler Palbociclib (PD-0332991; Pfizer), ribociclib (LEE011; Novartis) ve abemaciclib (LY2835219; Lilly) olmak üzere, onaylanmış veya geç evre gelişiminde üç tane CDK4 / 6 inhibitörü bulunmaktadır. Radyoterapi meme kanseri hastalarının tedavisinde temel taşlardan biridir. Ancak meme tümörleri radyasyon direnci kazanabilir. G1 / S faz düzenleyici moleküller radyo-dirençli meme kanseri hücrelerinde ektopik olarak eksprese edilir. PI3K, NFKB ve MAPK yolları da dahil olmak üzere birçoğu daha serbest olmayan sinyal yolları sinyalizasyon radyasyon direncinde yer alırken; radyasyon direncinde G1 / S faz düzenleyici makine fazının oynadığı rol açık değildir. Meme kanseri hücrelerinin radyasyona dirençlidir, çünkü düzensiz G1 / S faz hücre döngüsü mekanizmalarına sahiptirler. Gelişmekte olan veriler, siklin D-CDK4 / 6-INK4-Rb yolağının inhibisyonunun hücre hatlarını radyoterapiye duyarlı hale getireceğini düşündürmektedir. Kanser kök hücreleri olarak adlandırılan tümör hücrelerinin bir alt popülasyonu tipik olarak radyoterapiye dirençlidir. Bu hücreler yavaş yavaş çoğalırlar, uzun süre durgun halde kalırlar ve tümörleri yeniden yapılandırma yeteneğine sahiptirler. Siklin D-CDK4 / 6-INK4-Rb yolağının, sessizliğin düzenlenmesinde ve kanser kök hücrelerinde radyoterapi direncinin ilerletilmesinde rolü vardır. Projemizin amacı; CDK4 / 6 inhibitörlerinin radyoterapi ile birlikte uygulandığında Radyasyon direncini ortadan kaldırarak meme kanseri hücrelerinin radyasyona duyarlı hale dönüştüğünü gösterebilmektir.;CDK4/6 İnhibisyonu, meme kanseri, Radyoterapi, Radyo duyarlılık, Hücre döngüsü.;CDK4 / 6 Inhibition, Breast cancer, Radiotherapy, Radio sensitivity, Cell cycle.
Açıklama
Ege Üniversitesi Kanserle Savaş Araştırma ve Uygulama Merkezi Araştırma Projesi
Araştırma Projesi elektronik ortamda bulunmaktadır.
Araştırma Projesi elektronik ortamda bulunmaktadır.
