Çocukluk çağı otoinflamatuar hastalıklarda genotip-fenotip ilişkisi

Amaç: Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ç. Romatoloji ve Genel Pediatri polikliniklerine Ailesel Akdeniz Ateşi (FMF) ve otoinflamatuar hastalık ön tanısıyla yönlendirilen, MEFV geninde mutasyon saptanmayan 40 olgunun diğer otoinflamatuar hastalıklar (Tümör Nekroz Faktör Reseptör 1 İlişkili Periyodik Sendrom (TRAPS), Hiperimmunglobulin D Sendromu (HIDS), Kriyopirin İlişkili Periyodik Sendrom (CAPS), Pyojenik artrit, Pyoderma Gangrenosum ve Akne Sendromu (PAPA) ) açısından yeni nesil dizileme (NGS) yöntemi ile değerlendirilmesi amaçlandı. Bu çalışma kesitsel ve kontrollü bir çalışmadır. Gereç ve Yöntem: Çalışmaya dahil edilen 40 olgu ve ebeveynleri ile görüşülerek anket formu (hastalığın başlangıç yaşı, ataklara eşlik eden semptomlar, aile öyküsü, aldıkları tedavi, atak döneminde yapılan tetkik bilgilerini içeren) dolduruldu. Her olgudan 2 cc kan EDTA'lı tüpe alındı. Genetik analiz için Yeni Nesil Dizileme yöntemi ile kullanıldı. Çıkan sonuçlar veritabanlarına göre değerlendirildi. Araştırma verileri SSPS istatistik programında analiz edildi. P < 0.05 olduğu durumlar istatistik olarak anlamlı kabul edildi. Bulgular: Çalışmaya dahil edilen 40 olgudan 16' sında mutasyon saptandı. Mutasyon pozitif olgularda hastalığın ortalama başlangıç yaşı 7.1 ± 4.6, ortalama tanıda gecikme yılı 4.1 ± 3.9, mutasyon negatif olgularda ise hastalığın ortalama başlangıç yaşı 5.2 ± 4.6 olarak saptandı. Mutasyon pozitif olgularda aile öyküsünün %37.5, mutasyon negatif olgularda %16.6 oranında olduğu görüldü. Her iki grupta da ataklara en sık eşlik eden semptomlar ateş, eklem ağrısı ve karın ağrısıydı. Mutasyon negatif olgularda aft ve makulopapüler döküntü mutasyon pozitif olgulara kıyasla anlamlı olarak daha yüksek saptandı (sırasıyla %41 - %0 p=0.003, %37 - %6 p=0.03) Mutasyon pozitif olgularda atak döneminde alınan akut faz reaktan değerlerinin mutasyon negatif olgulara göre istatiksel anlamlı olmasa da daha yüksek olduğu görüldü. NLRP3 gen mutasyonu saptanan 7 olgu CAPS olgu grubuna dahil edildi. 7 hastadan 5'inde Q703K, 1 'inde V198M ve 1 'inde I313V mutasyonu saptandı. Bu olgularda ortalama hastalık başlangıç yaşı 6.5 ± 3.8 idi. Ataklara en sık eşlik eden semptomlar ateş, artralji, karın ağrısı ve döküntüydü (sırasıyla %86, %71, %43 ve %43). MVK geninde mutasyonu saptanan 6 olgu HIDS olgu grubuna dahil edildi. 6 hastadan 5'inde S52N, 1 'inde V377I mutasyonu saptandı. Bu olgularda ortalama hastalık başlangıç yaşı 8.4 ± 5.1 idi. Ataklara en sık eşlik eden semptomlar artralji, karın ağrısı ve döküntüydü (sırasıyla %100, %50 ve %50). TNFRSF1A geninde mutasyonu saptanan 2 olgu TRAPS olgu grubuna dahil edildi. 2 hastadan l'inde C52Y mutasyonu, 1 'inde R92Q mutasyonu saptandı. Bu olgularda ortalama hastalık başlangıç yaşı 7.7 + 8.8 idi. Ataklara en sık eşlik eden semptomlar ateş, kann ağrısı, artraljiydi (sırasıyla %100, %50, %50). PSTPIP1 geninde A372V mutasyonu saptanan 1 olgu PAPA olgu grubuna dahil edildi. Hastalık başlangıç yaşı 2 yaş olan bu olgumuzun ateş, karın ağrısı ve artraljinin eşlik ettiği 1 gün süren atakları mevcuttu. Tartışma ve Yorum: Bu çalışma Türkiye'de otoinflamatuar hastalıklarla ilgili yapılan kesitsel ve kontrollü ilk çalışmadır. Çalışmamızda saptanan mutasyondan 4'ü kesin patojenik (V377I, C52Y, 1313V, A372V), 3'ü düşük penetranslı mutasyon (Q703K, V198M, R92Q), l'i de patojenik önemi bilinmeyen (S52N) mutasyondur. Mutasyon pozitif hasta grubumuzda hastalık başlangıç yaşının literatürdeki olgulara göre daha geç olmasının, klinik bulgularının daha hafif olmasının, ciddi nörolojik tutulum ve kas iskelet sistemi tutulumu olmamasının, hastalarımızın büyük çoğunluğunda (12 hastada) düşük penetranslı mutasyonların saptanması ile ilişkili olduğu düşünülmüştür. Q703K mutasyonu saptanan 5 olgu ve S52N mutasyonu saptanan 5 olgu incelendiğinde, aynı mutasyona sahip olgularda hastalık başlangıç yaşlarının ve klinik semptomların birbirinden farklı olduğu izlenmiş, mutasyonların değişken penetransı ve oluşturdukları heterojen fenotip nedeniyle aynı mutasyonun farklı olgularda farklı klinik tablo (asemptomatik - ağır atak) yapabileceği görülmüştür. Tekrarlayan ateş, artralji, karın ağrısı yakınmaları ile başvuran FMF öntanısıyla refere edilen ancak MEFV geninde mutasyon saptanmayan olgularda düşük insidans oranına rağmen diğer otoinflamatuar hastalıklar göz önünde bulundurulmalı ve klinik şüphe halinde buna yönelik ileri, genetik inceleme yapılmalıdır.;Autoinflammatory, genotype-phenotype.;Otoinflamatuar, genotip-fenotip.