Akut myeloid lösemide epigenetik ajanların "Epitelyal Mezenkimal Geçiş - EMT" transkripsiyon faktörleri üzerindeki etkisinin araştırılması
Yükleniyor...
Dosyalar
Tarih
2023
Yazarlar
Dergi Başlığı
Dergi ISSN
Cilt Başlığı
Yayıncı
Ege Üniversitesi
Erişim Hakkı
info:eu-repo/semantics/openAccess
Özet
Epitelyal mezenkimal geçiş (EMT) hem myeloid hem de lenfoid kökenli kanser gelişiminde kritik öneme sahiptir. Epitelyal kökenli kanserin ilerlemesi esnasında, epitelyal mezenkimal geçişin aktivasyonu, metastaz ve ilaç direnci ile ilişkilidir. EMT süreci, EMT ile ilişkilendirilmiş transkripsiyon faktörlerinin (TF) ekspresyonel değişimlerinin belirlenmesi ile tanımlanabilmektedir. Epitelyal-mezenkimal geçişin epitelyal olmayan kanserdeki rolü net olarak bilinmemektedir. Bu bağlamda, epigenetik regülasyonun EMT geçişi açısından araştırılması önemli bir konu haline gelmiştir. Literatürdeki çalışmalar, bromodomain ve ekstraterminal (BET) proteinlerinin EMT transkripsiyon faktörlerini kontrol ettiği ve EMT süreciyle bağlantılı olduğu, bu durumun da epitelyal/mezenkimal markerları olan TF' nin ekspresyonunda değişikliklere yol açtığını göstermiştir. Son birkaç yılda, BET proteinleri kritik transkripsiyon aracıları olarak tanımlanmış ve özellikle akut lösemi ve diğer hematolojik kanserler bağlamında çeşitli anormal transkripsiyonel ekspresyon paterni sergileyerek, önemli rol oynadıklarını gösterilmiştir. Sağlıklı hematopoetik hücrelerin düşük ve değişken üretimi ile karakterize olan Akut myeloid lösemi, myeloid progenitör hücrelerin klonal genişlemesi ve farklılaşmasının durması ile karakterize kemik iliğinin malin bir hastalığı olarak tanımlanmaktadır. Bu tez çalışmasında, bromodomain inhibitörü olan PLX51107 ve HDAC inhibitörü SAHA'nın (vorinostat), lösemi hücrelerinde epitelyal mezenkimal geçiş biyomarkerları olarak kabul edilen EMT transkripsiyon faktörünün (Vimentin;Snail1;N-kadherin;Claudin1;Zeb1;Zo1; E- kadherin;Snail2;Zeb2;Twist1) ekspresyonel değişimlerin belirlenmesi amaçlanmıştır. Bu amaçla, akut myeloid lösemi hücre dizisi HL-60'ın ve kontrol grubu olarak NCI-BL2171 hücrelerinin uygun koşular altında kültüre edilmesi sonrasında, TGA-2019-20763 kodlu projemizden elde edilen veriler doğrultusunda belirlenen hücre spesifik mono ve sinerjistik kombinasyon IC50 dozlarının hücrelere uygulanması sonrasında, EMT ilişkili TF' lerinin mRNA seviyesindeki ekspresyon değişimleri Cfx Biorad software kullanılarak belirlenmiştir. Elde edilen veriler doğrultusunda, VIM geninde Plx51107 ve Vorinostat mono ve kombine dozlarında ekspresyonel olarak artış görülmüştür. SNAI1 geninde 6.68 ?m Plx51107 dozunda 10 katlık; 10 ?m Plx51107 dozunda yaklaşık 12 katlık; Vorinosat IC50 dozunda 14, 74 katlık ve son olarak kombinasyon dozunda 17, 37 katlık ekspresyonel down regülasyon görülmüştür. N-kadherin, klaudin, Zeb1, E-kadherin, SNAI2 ve TWIST1 genlerinin tüm doz gruplarında da ekspresyonel azalış söz konusu olmuştur. ZO-1 geninde Plx51105 ve Vorinostat'ın mono ve kombine dozlarında max. 4 katlık ekspresyonel artış görülmüştür. ZEB-2 geninin tüm doz gruplarında, sırasıyla 6.68 ?m Plx51107 için 2, 42; 10 ?m Plx51107 için 2, 06; 4, 3 ?m Vorinostat için 1, 89; kombinasyon dozu için 1, 8 katlık, ekspresyonel artış görülmüştür. Sonuç olarak, EMT ilişkili TF' lerinin ekspresyonel değişimlerinin belirlenmesiyle, EMT geçiş sürecini durduracak olası terapötik etkisinin olabileceği düşünülmektedir.;EMT; Epigenetik; AML.;EMT; Epigenetics; AML
Açıklama
Tıp Fakültesi, Tıbbi Biyoloji A.B.D. Araştırma Projesi
Araştırma Projesi elektronik ortamda bulunmaktadır.
Araştırma Projesi elektronik ortamda bulunmaktadır.
