Hepatosellüler karsinom hücrelerinde kabozantinib ve olaparib'in birlikte antikanserojen etkisinin araştırılması
Küçük Resim Yok
Tarih
2024
Yazarlar
Dergi Başlığı
Dergi ISSN
Cilt Başlığı
Yayıncı
Ege Üniversitesi, Tıp Fakültesi
Erişim Hakkı
info:eu-repo/semantics/openAccess
Özet
Giriş ve Amaç: Hepatosellüler kanser (HSK) dünyada en sık teşhis edilen kanser sıralamasında altıncıdır ve kansere bağlı ölümlerde üçüncü sırada gelmektedir. HSK tanı aldığı anda çoğunlukla ileri evre olup cerrahi rezeksiyon ya da transplantasyona elverişli değildir. Sistemik tedavide 2008 yılında SHARP çalışması ile sorafenib birinci basamak kullanım onayı almıştır. Ancak sorafenib direnci ve genel sağkalımın düşük olması nedeniyle ikinci basamak tedavi arayışları sürmüştür. HSK tedavisinde diğer hedefe yönelik ajanlar ve immün kontrol noktası inhibitörlerine odaklanılmıştır. Kanser tedavisi için yeni ajanların geliştirilmesi ve klinik kullanım için onaylanması uzun ve maliyetli bir süreçtir. Bu durum, etkisi ve yan etkileri bilinen, klinik kullanımda olan ajanlarla yeni kombinasyonların araştırılmasının gerekliliğini ortaya koymaktadır. Bu çalışmada, ileri evre HSK tedavisinde günümüzde ikinci basamak kullanım onayı olan kabozantinib ve DNA hasarı onarımını inhibe eden olaparibin, insan HSK hücre hattı HuH-7 üzerindeki hücre canlılığına etkileri incelenmiştir. Bu araştırma, olaparib ve kabozantinib kombinasyonunun insan HSK hücre dizileri üzerindeki etkilerini inceleyen ilk çalışma olma özelliğini taşımaktadır. Materyal ve Method: Bu araştırma, Tülay Aktaş Onkoloji Hastanesi Tıbbi Onkoloji Araştırma Laboratuvarı'nda gerçekleştirilmiştir. Çalışmada, insan kaynaklı hepatosellüler karsinom hücre hattı olan HuH-7 hücre dizileri kullanılmıştır. Olaparib (2-128 μM) ve kabozantinib (1-64 μM) farklı konsantrasyonlarda ayrı ayrı ve kombinasyon halinde uygulanarak, 48.saatte hücre canlılığı üzerindeki etkileri MTT testi ile değerlendirilmiştir. Bulgular: Çalışmada, hem olaparib hem de kabozantinib tek başlarına kullanıldığında doz bağımlı olarak hücre canlılığını azalttığı tespit edilmiştir. HuH-7 hücre hattında, 48.saatte değerlendirmede kabozantinib için IC50 değerleri sırasıyla 46,07 µM, olaparib için ise 64,66 µM olarak belirlenmiştir. Ayrıca, iki ajanın farklı dozlarda kombinasyonlarının, hücre canlılığını tek başına olaparib veya tek başına kabozantinibe göre daha fazla azalttığı ve bu sonucun istatistiksel olarak anlamlı olduğu bulunmuştur. Tartışma: Olaparib temel olarak homolog rekombinasyon eksikliği olan BRCA mutant tümör hücrelerinde DNA hasar onarımını inhibe ederek etki göstermektedir ancak yapılan araştırmalar DNA hasarı tamirinin farklı mekanizmalarını ortaya çıkarmış ve olaparib endikasyonları BRCA mutasyonu olmayan kanserlere genişletilmiştir. Olaparibin HSK'da kullanımı pre-klinik araştırmalarla sınırlı kalmıştır. HSK da birinci basamak tedavilere direnç gelişmesinin sebeplerinden birisi kanser hücresinin DNA hasar onarım yollarının pozitif regülasyonu olduğu bilinmektedir. Bu bilgilerden yola çıkarak HSK'da standart kullanılan rejimlerden kabozantinibe ek olarak olaparib kombinasyonunun sitotoksisiteyi arttırabileceği düşünülmektedir. Bu çalışma, HSK tedavisinde olaparib ve kabozantinib kombinasyonlarına temel oluşturabilecek özgün bir in vitro araştırmadır. Ancak, bu iki ajanın hücre canlılığı üzerindeki etkilerinin altında yatan mekanizmaları anlamak için daha fazla araştırma gerekmektedir.
Açıklama
Anahtar Kelimeler
Olaparib, Kabozantinib, Hepatosellüler Kanser., Cabozantinib, Hepatocellular carcinoma.
