Bazı anilit türevi bileşikler üzerinde sentez ve biyolojik aktivite araştırmaları
Yükleniyor...
Dosyalar
Tarih
2003
Yazarlar
Dergi Başlığı
Dergi ISSN
Cilt Başlığı
Yayıncı
Ege Üniversitesi
Erişim Hakkı
info:eu-repo/semantics/openAccess
Özet
Epilepsi en yaygın nörolojik hastalıklardan bir tanesidir. Serebral nöronların anormal boşalmalarıyla ortaya çıkan geçici ataklarla karakterize kronik bir rahatsızlıktır. Mevcut antiepileptik ilaçların optimal kullanımlarına rağmen, gerçekleştirilen tedaviler tutarıkların tamamen engellenmesi açısından tatminkar değildir. Epilepsi tedavisinde ikinci handikap, antiepileptik ilaçların yan etkileridir. Bu nedenle daha güvenli ve daha etkili yeni antiepileptik ilaçlara duyulan gereksinim oldukça iyi bilinmektedir. Yeni antiepileptik ilaçların geliştirilmesinde en üretken yöntemlerden biri, ümit verici antikonvülzan aktivite gösteren bir lider molekül üzerinde moleküler modifikasyon gerçekleştirmektir. Antikonvülzan aktiviteleri tayin edilmek üzere sentezi gerçekleştirilen bileşikler arasında anilit türevlerinin özel bir öneme sahip olduğu görülmektedir. Ameltolit, D2916, Ralitolin gibi bazı anilit türevleri klinik değerlendirme aşamasında bulunmaktadır. Yapı-etki çalışmaları N-fenil halkasındaki sübstitüentin(lerin) özelliğinin ve sübstitüsyon biçiminin çok önem taşıdığını göstermektedir. En aktif bileşiklerin N-fenil halkasının orto pozisyonunda küçük ve hidrofobik sübstitüentlere sahip olduğu görülmektedir. Çalışılan ümit verici anilit türevlerinden biri (1H-1-imidazolil)-N-fenil alkanoik asit amit türevleridir. Biz bu yapıyı çalışmamızda lider molekül olarak seçtik. Yapı-etki bulgularına dayanarak, lider molekül üzerinde iki farklı moleküler modifikasyon gerçekleştirmeye karar verdik. Bunlardan birincisinde, N-fenil halkasında orto disübstitüsyonun ya da hacimli bir alkil grubunun olası etkisini araştırmak üzere, N-fenil halkasında 2,6-dimetil, 2,6-dikloro, 2-kloro-6-metil ve 2-izopropil sübstitüentlerine sahip sekiz yeni ω-(1H-1-imidazolil)-N-fenil asetamit ve propiyonamit türevi tasarladık. Karşılaştırma amacıyla da, ümit verici antikonvülzan aktivite gösterdiği bildirilen N-(2- klorofenil) türevini de çalışmamıza ilave ettik. İkinci moleküler modifikasyonda imidazol halkasının önemini tayin etmek üzere, imidazol halkasını etkin antikonvülzan bileşikler verdiği bilinen ftalimit halkasıyla değiştirmeye karar verdik. Bu şekilde N-fenil halkasında 2- kloro, 2-metil, 2-metoksi, 2-izopropil, 2,6-dikloro, 2,6-dimetil, 2-kloro-6-metil sübstitüentleri taşıyan türevler yanında nonsübstitüe de olan ω-ftalimido-N-fenil asetamit ve propiyonamit türevi 16 bileşik tasarladık. Hedef bileşikler, iki basamaklı sentez çalışmasıyla hazırlandı. İlk basamakta ω- kloroaçil klorürler, sübstitüe anilinler ya da anilin ile tepkimeye sokularak ω-kloroanilitler elde edildi. İkinci basamakta hedef bileşikleri vermek üzere, ω-kloroanilitler imidazol ya da ftalimitle tepkimeye sokuldu. Sentezi gerçekleştirilen bileşiklerin yapıları elementel analiz, 1H NMR, 13C NMR, IR, UV ve EI-kütle bulgularıyla teyit edildi. Önemli bir fizikokimyasal parametre olarak, hedef bileşiklerin log P değerleri de tayin edildi. Hedef bileşikler, intraperitonal uygulamadan sonra 30. dakikada ve 4. saatde oluşturulan maksimal elektroşok tutarıklarına (MES) karşı farelerde test edildi. Bileşikler rotarod testinde nörotoksisite göstermemiştir. MES testinden elde edilen sonuçlar N-fenil halkası üzerinde bulunan sübstitüentlerin özelliğinin ve sübstitüsyon biçiminin antikonvülzan etkinliği tayin ettiğini göstermektedir. Antikonvülzan etkinlik ile log P arasında doğrusal bir ilişki bulunmamıştır. Bu sonuç, antikonvülzan aktivitede hidrofobik özelliğe göre sterik ve elektronik faktörlerin daha baskın olduğu yönündeki bulgularla uyum içerisindedir. İmidazol türevleri arasında asetamit türevleri, propiyonamit türevlerinden önemli ölçüde aktiftir ve 2-izopropil veya 2,6-dimetil sübstitüsyonu en aktif asetamit bileşiklerini ortaya çıkarmıştır. Ftalimit türevlerinde ise, okloro sübstitüsyonu en aktif asetamit türevini vermesine karşın, nonsübstitüe türev propiyonamit serisinde en aktif türev olmuştur. Sonuç olarak, antikonvülzan etkinliği tayin eden sterik faktörlerin, ftalimitlere göre imidazol türevlerinde daha önemli olduğu görülmektedir.
Açıklama
Anahtar Kelimeler
Farmasötik Kimya A.B.D
