Hepatosellüler karsinom hücre HepG2 üzerinde lipiodol ve interferon alfa 2A'nın sitotoksisitesi ve ardışık uygulamadaki etkileşimleri

IV ÖZET HCC, hastalığın evresi ve uygulanan tedaviye bağlı olarak değişkenlik göstermekle birlikte genel olarak kötü bir prognoza sahiptir. Bugün için mevcut olan tek potansiyel küratif tedavi formu, tümörün temiz cerrahi sınır ile rezeksiyonudur. Bununla birlikte ileri evre tümör, ekstrahepatik metastatik hastalık ya da kötü hepatik rezerv nedeniyle potansiyel küratif rezeksiyon hastalann ancak dörtte birinde mümkün olabilmektedir. İleri evre HCC tedavisi için araştınlan alternatif tedavi yöntemleri içinde en çok dikkat çeken, intraarteriyal kemoembolizâsyondur. HCC tedavisinde kemoembolizasyon amacıyla en çok kullanılan materyallerden biri olan Lipiodolün, HCC hücrelerinde selektif uptake ve retansiyonu ile lipoperoksidasyona bağlı sitotoksik etkinlik gösterdiği kanıtlanmıştır. Diğer taraftan, onkolojide birçok solid ve hematolojik malignitenin tedavisinde önemli yere sahip olan IFN-alfa'nın, spesifik olarak S-fazı progresyonunu geciktirerek HCC hücre büyümesini önlediği gösterilmiştir. Ancak yan etki potansiyeli iyi bilinen IFN-alfa, Asyalı hasta grubunda anlamlı klinik yanıt oluştururken, Avrupa serilerinde ciddi toksisiteye yol açmıştır. Bu çalışmada, IFN-alfa ve Lipiodolün tekli ve ardışık kullanımlarında HepG2 hücre hattındaki doz ve zamana bağlı sitotoksisiteleri ve potansiyel aditif ekileri araştırıldı. Optimal kombinasyon sekansının belirlenmesi amacıyla oluşturulan modellerde, her iki ajanın eş zamanlı kullanıldığı ya da IFN-alfa'nın Lipiodol sonrası uygulandığı sıralama deneylerinde sitotoksik etkinliğin arttırılamadığı izlendi. Bununla birlikte Lipiodolün, IFN-alfa verildikten 24 saat sonra uygulanmasının sitotoksisite üzerinde aditif etki oluşturduğu ve IFN-alfa dozu üçte bir oranında azaltıldığında bile etkin bir sitotoksisitenin sağlanabildiği saptandı. Bu verinin, özellikle antikanser tedavi dozuna bağlı yüksek yan etki potansiyeline sahip olan IFN-alfa'nın daha düşük dozlarda etkin sitotoksisite gösterebileceği ve böylelikle daha fazla sayıda hasta için uygulanabilecek yeni tedavi modellerinin geliştirilmesi açısından önemli olduğunu ve iyi dizayn edilmiş klinik çalışmalarla HCC tedavisinde umut verici sonuçlar alınabileceğini düşünüyoruz. ANAHTAR SÖZCÜKLER Lipiodol, interferon-alfa, hepatosellüler karsinom, kemoembolizasyon, HepG2

ABSTRACT The overall prognosis of HCC is usually universally poor and hepatic resection with clear surgical margins is the only treatment modality that provides consistent, long-term, tumor-free survival. Unfortunately, only one quarter of patients with HCC may benefit from radical surgical treatments, largely because of the advanced stage of the disease and the accompanying cirrhosis at presentation. Chemoembolization has attracted much attention among several alternative treatments that have been assessed for more advanced HCC. Lipiodol is one of the most commonly employed materials for chemoembolization. Recent studies indicated that, HepG2 cells were capable of selective uptake of Lipiodol by endocytosis with prolonged intracellular retention, and cytotoxicity of Lipiodol was associated with lipid peroxidation in the cells. On the other hand, IFN-alfa was shown to inhibit growth of HCC cells by specifically delaying S- phase progression. Randomized controlled studies including Chinese patients reported positive survival benefit; however, the Western data derived from phase II investigations were not so encouraging because they described unacceptably high incidence of severe side effects that preclude treatment continuation. The current study was designed to investigate the time^and dose related cytotoxicity of IFN-alfa and Lipiodol, and delineated the potential additive effects associated with their combination. The combination models designed to settle the optimal sequence, in which, the HepG2 cells were incubated with IFN-alfa and Lipiodol concomitantly, or IFN-alfa was administrated following the incubation with Lipiodol did not alter the cytotoxicity. However, with the administration of Lipiodol following the incubation of HepG2 cells with IFN-alfa for 24 hours, we observed a significant additive effect in the cytotoxicity. Then the same sequential model was repeated using one third of the initial IFN-alfa dose, and an efficient cytotoxicity was achieved as well. We conclude that, a better understanding of the mechanisms by which IFN-alfa and Lipiodol interact will facilitate the development of effective strategies to lessen the side effects, and yield better therapeutic results allowing the maximum therapeutic dose of IFN-alfa to be administrated with increased availability. KEY WORDS Lipiodol, interferon-alfa, hepatocellular carcinoma, chemoembolization, HepG2.