Deneysel endotoksik şokta terapötik yaklaşımlar

ÖZET Endotoksin ve benzeri diğer bakteri ürünleri, mantar ve viruslar tarafından başlatılan olaylar dizisi olan septik şokta TNF-a ve NO başlıca rol oynayan medyatörlerdir. Çalışmada deneysel endotoksik şok modelinde, fosfodiesteraz inhibitörü pentoksifilin ve selektif iNOS inhibitörü olan aminoguanidin'in sepsiste bozulmuş olan damar yanıtları üzerine etkileri araştırıldı. Sıçanlarda endotoksik şok oluşturmak üzere 5 mg/kg LPS (E.coli, serotip 055 :B5) intraperitoneal yolla verildi. LPS injeksiyonundan 1 saat sonra pentoksifilin (12.5, 25,50 mg/kg) ve aminoguanidin (25, 50, 75 mg/kg) i.p. yolla uygulandı. LPS injeksiyonundan 18 saat sonra izole edilen torasik aort halkalarında kasılma (fenilefrin, KC1) ve gevşeme (asetilkolin ve sodyum nitroprussid) yanıtları değerlendirildi. Kontrolle karşılaştırıldığında sepsisli sıçanlarda fenilefrin, KC1 ve asetilkolin yanıtlarının azaldığı görüldü. Sepsis grubuna pentoksifilin (12.5, 25, 50mg/kg) verilmesi bozulmuş olan kontraktil yanıtlan düzeltmedi. Sepsis grubunda azalmış olan asetilkolin yanıtı pentoksifilin verilmesiyle düzeldi. Kontrol gruplarına pentoksifilin uygulanması damar yanıtlarını değiştirmedi. Sepsis grubuna üç farklı dozda verilen aminoguanidin (25, 50, 75mg/kg) sadece 50mg/kg dozda azalmış kontraktil yanıtı düzeltti. Sepsis grubunda azalmış olan asetilkolin yanıtları aminoguanidin ile düzeldi. Kontrol grubuna ilaç verilmesi yanıtları değiştirmedi. Direkt düz kas gevşetici ajan olan sodyum nitroprussid yanıtlarında tüm gruplarda farklılık gözlenmedi. Bulgularımız sepsiste hem kasıcı yanıtların hem de endotel bağımlı, reseptör aracılı gevşeme yanıtlarının bozulduğunu göstermektedir. Sepsisteki damar yanıtlarındaki bu olumsuz değişikliklerde LPS'nin ve TNF-a gibi sitokinlerin neden olduğu iNOS 61indüksiyonu sonucu aşın NO yapımının başlıca rol oynadığını göstermektedir. cNOS, vasküler tonusun sürdürülmesi, nöromodülasyon, trombosit agregasyonu gibi fizyolojik olaylarda önemli rol oynamaktadır. Bu nedenle, iNOS'a karşı selektif olma, septik şoklu hastaların tedavisinde kullanılmak üzere seçilecek ilacın dikkat edilmesi gereken özelliklerinden biri olmalıdır. iNOS'a selektif bir ajan olan aminoguanidin ile elde ettiğimiz sonuçlar bu ajamn önemli bir mortalite nedeni olan septik şok'un tedavisinde umut verici olduğunu düşündürmektedir. 62