Yazar "Aldağ, Ceyda" seçeneğine göre listele
Listeleniyor 1 - 2 / 2
Sayfa Başına Sonuç
Sıralama seçenekleri
Öğe Deneysel multiple sclerosis (MS) modelinde endoplazmik retikulum stresi üzerine 4-fenil butirik asitin rejeneratif etkinliğinin PERK yolağı üzerinden değerlendirilmesi(Ege Üniversitesi, 2023) Aldağ, Ceyda; Karabay Yavaşoğlu, Nefise ÜlküMultiple Skleroz (MS), merkezi sinir sisteminde (MSS) demiyelinizasyon, nörodejenerasyon ve aksonal kayıpla sonuçlanan kronik otoimmün inflamatuar bir hastalıktır. MS için mevcut tedaviler ilerlemeyi yavaşlatabilse de tamamen başarılı olamamaktadır. Ayrıca, bu tedaviler MSS ve kardiyovasküler advers olaylarla ilişkilidir ve bu tedavilerin uzun süreli kullanımı yaşamı tehdit edici durumlara neden olabilmektedir. Son araştırmalar, hücresel tedavilerin MSS onarımı için bir potansiyele sahip olduğunu ve yaralanma sonrası ortaya çıkan inflamatuar hasarlara karşı koruma sağlayabileceğini göstermiştir. Bu bağlamda yeni tedavi edici ajanların keşfedilmesi oldukça önem taşımaktadır. MS'in nedenleri büyük ölçüde bilinmemektedir, ancak hastalığın gelişiminde çok önemli rol oynadığı bilinen çevresel ve genetik faktörler vardır. Bununla birlikte, MS'in bilinen dört klinik formunda da gözlenen Endoplazmik Retikulum (ER) stresi, hastalığın klinik olarak ilerlediği zamanlarda moleküler düzeyde aynı rolü oynamaktadır. ER stresi, ER'nin homeostazında kronik bir rahatsızlık olarak tanımlanmaktadır ve temel olarak, protein katlanma mekanizmasındaki bozukluklar ile hücresel düzeyde etkiye sebep olan anormal proteinlerin birikmesi ile karakterize edilmektedir. Her ne kadar ER stresi, hücreyi koruma amacı ile ortaya çıksa da, stres yönetimi gerçekleştirilemez ve hücrede kalıcı hale gelirse bu durum hücrenin ölümüne yol açabilmektedir. ER stresini hücre ölümüyle ilişkilendirmek için önerilen mekanizmalar proteazların, kinazların, transkripsiyon faktörlerinin ve Bcl-2 proteinlerinin aktivasyonunu içermektedir. MS patogenezinde görev alan üç yolaktan IRE1 ve ATF6 aydınlatılmış olsa da, PERK yolağının varlığı bilinmesine karşın hastalığı nasıl etkilediği ve hastalığın bu yolaktaki moleküler mekanizması üzerine etkileri henüz araştırılmamıştır. Bu proje ile deneysel MS modelinde ER stresine karşı, çeşitli kanserlerde ve Parkinson gibi nörodejeneratif hastalıklarda ilaç olarak kullanılan ve Amiyotrofik Lateral Skleroz (ALS) hastalığında faz 2 aşamasında bir ilaç etken maddesi olan 4-fenil butirik asitin (4-PBA) rejeneratif kapasitesinin PERK yolağı üzerinden moleküler ve histokimyasal seviyede değerlendirilmesi amaçlanmıştır. 4-PBA'nın çeşitli kanserlerde kullanıldığı ve Parkinson gibi nörodejeneratif hastalıklarda etkili olduğu gösterilmekle birlikte, MS hastalığında bu maddenin kullanımı ile ilgili herhangi bir çalışma bulunmaması bu çalışmanın özgünlüğünü ortaya koymaktadır. Tez kapsamında kullanılmış olan Glatiramer Asetat (GA) anti-inflamatuar ilaç olarak MS hastalığının tedavisinde FDA tarafından onaylı bir ilaç olarak kullanılmaktadır. ER stresinin, MS de dahil olmak üzere nörodejeneratif hastalıkların gelişiminde ve ilerlemesinde rol oynadığı bilinmektedir. GA, ER stresini azaltarak, ER üzerindeki yükü hafifletmeye ve protein katlanmasını ve hücresel işlevi iyileştirmeye yardımcı olmakla beraber, GA tedavisi EAE'de mitokondriyal disfonksiyonu da azaltmaktadır. Çalışmamızda 4-PBA ve GA'nın in vitro güvenlik değerlendirmesinin ardından in vivo etkinlik çalışmalarına geçilmiştir. MS hastalığını oluşturmak için EAE deney hayvanı modeli C57BL/6 ırkı laboratuvar farelerine MOG35-55 peptidi ve FCA emülsiyonunun enjeksiyonu sonrasında pertussis toksin uygulanarak indüklenmiştir. Model indüklendikten sonra 4-PBA, GA, ADMKH ve bunların 4-PBA ile kombinasyonları şeklinde tedavi uygulamaları gerçekleştirilmiştir. Çalışmamız sonunda tüm hayvanların ağırlıkları alınmış ve sakrifikasyon sonrası deney hayvanlarından alınan dokulardan biyokimyasal, histokimyasal ve immunohistokimyasal analizler gerçekleştirilmiştir. Elde edilen veriler doğrultusunda, 4-PBA'nın inflamasyonu hafifletebilmesi ve ER stresini düşürebilmesi, 4-PBA'nın MS hastalığı için tedavi potansiyeli yüksek bir ajan olduğunu kanıtlar niteliktedir. Bu çalışma ile 4-PBA'nın hem MS hastalığında tedavi edici etkisi ortaya konmuş hem de 4-PBA'nın GA ile ve ADMKH'ler ile kombine tedavileri denenerek MS hastalığına karşı tedavi edici etkinliği belirlenmiştir. Bu bilgiler ışığında bu tez çalışması, hedef ajanlar ile nörodejeneratif bir hastalık üzerine etkilerinin araştırıldığı ilk çalışma olma özelliğini taşımaktadır.Öğe Dimethyl isophthalate (DMIP)'in in vitro ve in vivo toksik etkileri ve nörotoksisite potansiyeli(Ege Üniversitesi, Fen Bilimleri Enstitüsü, 2018) Aldağ, Ceyda; Karabay Yavaşoğlu, N. ÜlküFitalatlar, temel olarak çok çeşitli ürünler ve uygulamalara esneklik, şeffaflık, dayanıklılık ve uzun ömür katması için plastikleştirici ajanlar olarak kullanılan fitalik asit esterleridir. Başlıca tibbi cihazlar, kozmetik ürünler, emülsifiye edici ajanlar, oyuncaklar ve yapıştırıcılarda kullanılmaktadırlar. Fitalatlar plastik madde ile kovalent olarak bağlanmadığından kolaylıkla çevreye yayılabilirler. Dimetil İzofitalat (DMIP) parfüm fiksatifi ve polyester reçineleri yapmak için plastikleştirici olarak kullanılmaktadır. DMIP'nin toksisitesi ile ilgili herhangi bir bilgi bulunmamaktadır. Bu çalışmada DMIP'nin in vitro genotoksik ve sitotoksik etkilerinin belirlenmesinin ardından, ex-vivo denemeler uygulanmış daha sonra in vivo akut ve subakut toksisite testi uygulanarak toksik ve nörotoksik etkilerinin incelenmesi amaçlanmıştır. Tek doz akut toksisite denemesi sonucunda hesaplanan LD50 değeri dikkate alınarak, 28 günlük tekrarlı doz toksisite denemesinde DMIP, 28 gün boyunca haftada 5 gün olacak şekilde aynı saatte farelere oral olarak uygulanmış ve deneme sonunda biyokimyasal ve histolojik parametreler incelenmiştir. Sonuç olarak bu tez çalışması ile elde edilmiş olan tüm toksisite verileri doğrultusunda, DMIP'nin sitotoksisite ve akut doz denemelerinde toksik olmadığı ancak AMES testi sonucu ile genotoksik olduğu, ex-vivo ve subakut toksisite denemelerine göre toksik olduğu ilk kez ortaya konmuştur.
