Bazı anilit türevi bileşikler üzerinde sentez ve biyolojik aktivite araştırmaları
Dosyalar
Tarih
Yazarlar
Dergi Başlığı
Dergi ISSN
Cilt Başlığı
Yayıncı
Erişim Hakkı
Özet
Anticonvulsant, maximal electroshock test, log P, imidazole, phthalimide, anilide.;Antikonvülzan, maksimal elektroşok testi, log P, imidazol, ftalimit, anilit.;Yeni antiepileptik ilaçların geliştirilmesinde en üretken yöntemlerden biri, ümit verici antikonvülzan aktivite gösteren bir lider molekül üzerinde moleküler modifikasyon gerçekleştirmektir. Antikonvülzan aktiviteleri tayin edilmek üzere sentezi gerçekleştirilen bileşikler arasında anilit türevlerinin özel bir öneme sahip olduğu görülmektedir. Yapı-etki çalışmaları, N-fenil halkasındaki sübstitüentlerin özelliğinin ve sübstitüsyon biçiminin büyük önem taşıdığını göstermektedir. Çalışılan ümit verici anilit türevlerinden biri (1H-1- imidazolil)-N-fenil alkanoik asit amit türevleridir. Biz bu yapıyı çalışmamızda lider molekül olarak seçtik. Yapı-etki bulgularına dayanarak, lider molekül üzerinde iki farklı moleküler modifikasyon gerçekleştirmeye karar verdik. Bunlardan birincisinde, N-fenil halkasında orto disübstitüsyonun ya da hacimli bir alkil grubunun olası etkisini araştırmak üzere, N-fenil halkasında 2,6-dimetil, 2,6-dikloro, 2-kloro-6-metil ve 2-izopropil sübstitüentlerine sahip sekiz yeni }-(1H-1-imidazolil)-N-fenil asetamit ve propiyonamit türevi tasarladık. Karşılaştırma amacıyla da, ümit verici antikonvülzan aktivite gösterdiği bildirilen N-(2- klorofenil) türevini de çalışmamıza ilave ettik. İkinci moleküler modifikasyonda imidazol halkasının önemini tayin etmek üzere, imidazol halkasını etkin antikonvülzan bileşikler verdiği bilinen ftalimit halkasıyla değiştirmeye karar verdik. Bu şekilde N-fenil halkasında 2- 2 kloro, 2-metil, 2-metoksi, 2-izopropil, 2,6-dikloro, 2,6-dimetil, 2-kloro-6-metil sübstitüentleri taşıyan türevler yanında nonsübstitüe de olan }-ftalimido-N-fenil asetamit ve propiyonamit türevi 16 bileşik tasarladık. Hedef bileşikler, iki basamaklı sentez çalışmasıyla hazırlandı. İlk basamakta }- kloroaçil klorürler, sübstitüe anilinler ya da anilin ile tepkimeye sokularak }-kloroanilitler elde edildi. İkinci basamakta hedef bileşikleri vermek üzere, }-kloroanilitler imidazol ya da ftalimitle tepkimeye sokuldu. Bileşiklerin yapıları spektral analizler ile teyit edildi. Önemli bir fizikokimyasal parametre olarak, hedef bileşiklerin log P değerleri de tayin edildi. Sentezlenen bileşiklerin antikonvülzan aktiviteleri, MES testine karşı test edildi. Bileşikler rotarod testinde nörotoksisite göstermemiştir. MES testinden elde edilen sonuçlar N-fenil halkası üzerinde bulunan sübstitüentlerin özelliğinin ve sübstitüsyon biçiminin antikonvülzan etkinliği tayin ettiğini göstermektedir. Antikonvülzan etkinlik ile log P arasında doğrusal bir ilişki bulunmamıştır. Bu sonuç, antikonvülzan aktivitede hidrofobik özelliğe göre sterik ve elektronik faktörlerin daha baskın olduğu yönündeki bulgularla uyum içerisindedir. İmidazol türevleri arasında asetamit türevleri, propiyonamit türevlerinden önemli ölçüde aktiftir ve 2-izopropil veya 2,6-dimetil sübstitüsyonu en aktif asetamit bileşiklerini ortaya çıkarmıştır. Ftalimit türevlerinde ise, okloro sübstitüsyonu en aktif asetamit türevini vermesine karşın, nonsübstitüe türev propiyonamit serisinde en aktif türev olmuştur. Sonuç olarak, antikonvülzan etkinliği tayin eden sterik faktörlerin, ftalimitlere göre imidazol türevlerinde daha önemli olduğu görülmektedir.