Bir grup Taurultam türevinin sentezi ve karbonik anhidraz inhibitör özelliklerinin değerlendirilmesi

Diüretik ve antiglokom amaçla tedavide kullanılan 30 adet sülfonamit/sülfamat sınıfı ilacın, KA enzim inhibitör özelliğine sahip olduğu bilinmektedir. Ancak bu bileşiklerin kompakt yapıları, katalitik olarak aktif 13 KA isoenziminin aktif bölgelerindeki aminoasitlerle benzer etkileşimler göstermelerine neden olmaktadır. Selektif olmayan bu inhibisyon, istenmeyen yan etkilerle sonuçlanmaktadır. Bu yüzden, karbonik anhidraz inhibitörü bileşiklerin tasarlanmasında isoenzimlere selektif moleküllerin elde edilmesi amaçlanmaktadır. KA izoenzimlerinden IX'un sadece hipoksik tümör hücrelerinde eksprese olması, spesifik olarak inhibisyonunun mümkün olduğunu göstermektedir. Bu yüzden ilaç geliştirme çalışmalarında önemli bir moleküler hedef haline gelmiştir. Yapılan yapı-aktivite çalışmaları; KA inhibisyonu için aromatik/heterosiklik bir halkaya bağlı primer sülfonamit grubu ile aktif yöredeki çinko iyonunun etkileşmesinin gerekli olduğu saptanmıştır. Selektif izoenzim inhibisyonu ise, bu yapının farklı fizikokimyasal özelliklere sahip zincirlerle türevlendirilmesi sonucunda gerçekleştirilmektedir. Bu ilaç tasarımı kuyruk yaklaşım yöntemi olarak tanımlanmaktadır. Yöntemi önemli kılan ise bu methodun selektif etkili moleküllerin elde edilmesine olanak sağlamasıdır. Çalışmamızda selektif etkiye sahip KA inhibitörü bileşiklerin tasarlanması için, kuyruk yaklaşım yöntemi kullanılmış ve zincir olarak taurultam bileşiği seçilmiştir. Taurultam bileşiği, taurin aminoasitinin türevi ve taurolidin bileşiğinin metabolitidir. Düşük dozlarda antikanser özelliğe sahip olduğu bilinmektedir. Etki mekanizmasının ise; taurinamit gibi metabolitlerinden kaynaklanabileceği bildirilmektedir. Bu bilgiler ışığında, çalışmamızda bir grup taurultam ve açık zincirli bir analoğu sentezlenmiştir. Final ürünlerin yapıları; IR, 1H NMR, APCI-MS, ESI-MS gibi spektroskopik yöntemler ile teyit edilmiştir. Final ürünlerden biri seçilerek, karbonik anhidraz enzim inhibitör etkinliği KA II ve IX izoenzimleri kullanılarak araştırılmıştır. Ayrıca molekülün KA IX izoenzimine gösterdiği selektivite, X-ray difraksiyon yöntemi ile aydınlatılmıştır. Analiz verileri, bileşiğin kanserle-bağlantılı KA IX izoenzimine gösterdiği selektivitenin aktif yörede yaptığı farklı etkileşimlerden kaynaklandığını göstermiştir. Sonuç olarak, proje ile elde edilen veriler ilk defa bu rapor ile bildirilmektedir ve bu sonuçların, kanserle bağlantılı KA IX izoenzimine selektif etkili bileşiklerin tasarımına yön vereceği düşünülmektedir.;Taurin, Taurultam, Taurinamit Türevleri, Sülfanilamit, Karbonik Anhidraz II, Karbonik Anhidraz IX, Antikanser.;Taurine, Taurultam, Taurinamide Derivatives, Sulfanilamide, Carbonic Anhydrase II, Carbonic Anhydrase IX, Anticancer.