Kollajen IV alfa 5 (COL4A5) geninin dizisindeki DNA varyantlarının protein yapısı ve fonksiyonları ile ilişkisi

Alport sendromu, işitme kaybı ve oküler anormalliklerle karakterize, kronik böbrek hastalığına ilerleyen kalıtsal bir hastalıktır. Alport sendromlu hastalarda kolajen IV α3, α4, α5 ağının üretimini, birikmesini veya işlevini bozan mutasyonlara rastlanır. X bağlantılı Alport sendromu, kolajen IV α5 zincirini sentezleyen gendeki (COL4A5) mutasyonların neden olduğu progresif kalıtsal bir nefropatidir. X bağlantılı Alport sendromu Alport sendromlu hastaların yaklaşık %85'ini oluşturur (Fu et al., 2016) . Alport sendromu belirtileri gösteren hastalardan ve sağlıklı bireylerden alınan genomik DNA örnekleri DNA sekans yöntemi ile çalışılarak nükleotid yapısı karşılaştırılmıştır. Bu çalışma COL4A5 geninin tüm protein kodlayan bölgesinin DNA dizisini araştırmak, hastalığın moleküler tanısını koymak ve ayrıca genotip fenotip ilişkisini yapmak için gereklidir. Bu sebeple mutasyon pozisyonu ile X'e bağlı AS'nin fenotipik özellikleri arasındaki korelasyonu daha fazla incelemek için kolajen α5 (IV) zincirinin etkilenen yapısal domainlerine dayanarak mutasyon pozisyonları analiz edilmiştir. Elde edilen veriler sonucunda, sağlıklı bireylerde DNA varyantları saptanmış ve bunların hastalık yapan mutasyon olmadığı kanaatine varılmıştır. Buna karşın, Alport Sendromu klinik tanısı almış olan hasta bireylerde fenotipe yansıyan yani amino asit değişimine neden olan mutasyonlar tespit edilmiştir. Bunlardan Gly189Asp mutasyonu ilk defa saptanan bir mutasyondur.

Alport syndrome is a hereditary disease characterized by hearing loss and ocular abnormalities and progressing to chronic kidney disease. In patients with Alport syndrome, mutations that interfere with the production, accumulation or function of the collagen IV α3, α4, α5 network are found. X-linked Alport syndrome is a progressive inherited nephropathy caused by mutations in the gene that expresses the collagen IV α5 chain (COL4A5). X-linked Alport syndrome accounts for about 85% of patients with Alport syndrome (Fu et al., 2016). Genomic DNA samples from patients with Alport syndrome and healthy individuals were operated by DNA sequence method and compared with nucleotide structure. This thesis is necessary to investigate the DNA sequence of the whole protein-coding region of the COL4A5 gene, to make a molecular diagnosis of the disease and also to make the relationship between the genotype and phenotype. Therefore, mutation positions were analyzed based on the affected structural domains of the collagen α5 (IV) chain to further examine the correlation between the mutation position and the phenotypic properties of the X linked AS domain. As a result, DNA variants were determined in healthy individuals and it was concluded that there was no disease mutation. On the other hand, mutations in the patients with clinical diagnosis of Alport Syndrome were detected. Of these, the Gly189Asp mutation is a mutation detected for the first time.