Bazı ilaç Etken maddelerinin metabolik profillerinin ve kritik hücresel makromoleküllerle etkileşme potansiyellerinin belirlenmesi

Bu proje çalışmasında ilaç moleküllerinden reaktif metabolit oluşumunu belirlemek için gerekli olan temel in vitro yöntemleri kurmak ve bu metabolitlerin advers ilaç reaksiyonlarındaki rolünü araştırmak üzere model ilaçlar olarak sitalopram, lovastatin, valproik asit, roziglitazon ve olanzapin seçilmiş, çalışmalar sırasında klozapin de dahil edilmiştir. Seçilen ilaçlar, sıçandan elde edilen karaciğer, böbrek, akciğer, kalp ve beyin mikrozomları ile glutatyon varlığında inkübe edilmiş, HPLC ve LC-MS/MS ile metabolit oluşumu izlenmiştir. Roziglitazon ve klozapinin sırasıyla bir ve üç adet izomerik metaboliti belirlenmiştir. İlaç molekülleri elektrokimyasal yöntemlerle de okside edilerek konjugatları oluşturulmuştur. Mikrozomal fraksiyon hazırlanırken iki farklı sıçan grubunda (n=3) fenobarbital ve aroklor ile enzim indüksiyonu yapılmış, her iki indükleyicinin belirli faz I ve faz II enzim miktarlarında ne kadar indüksiyona yol açtığı belirlenmiştir. Çalışılan moleküllerin insanlarda aynı metabolitleri oluşturup oluşturmadığını test etmek için benzer inkübasyonlar, insan karaciğer ve böbrek mikrozomları ile de tekrarlanmıştır. Farklı bireylerin model ilaç olan parasetamolün reaktif metaboliti NAPQI oluşturma kapasitelerindeki farklılıklar ortaya konmuştur. Projede elde edilen sonuçlar doğrultusunda 3 adet eczacılık fakültesi 5. sınıf bitirme tezi, 2 ulusal, 2 uluslar arası kongre poster özeti, yine 1 ulusal, 1 uluslar arası kongrede davetli konuşma özeti ve bir SCI dergide derleme makale yayınlanmıştır. Ayrıca sıçan dokularında enzim indükleyicilerin farklı organ enzim aktivitelerine etkisi çalışması yayına hazırlanmakta, klozapin kardiyotoksisitesi ile ilgili çalışma ise klinikle de işbirliği yapılarak devam etmektedir. Yayınlanan tüm makale ve özetlerde TÜBİTAK desteği belirtilmiştir.;Drug Development Program, Biotransformation, Reactive Metabolite, Drug Toxicity, Microsomal İncubation.;İlaç Geliştirme Programı, Biyotransformasyon, Reaktif Metabolit, İlaç Toksisitesi, Mikrozomal İnkübasyon.