AChE inhibitör etkili bileşikler üzerinde sentez ve biyoaktivite çalışmaları
Küçük Resim Yok
Tarih
2023
Yazarlar
Dergi Başlığı
Dergi ISSN
Cilt Başlığı
Yayıncı
Ege Üniversitesi
Erişim Hakkı
info:eu-repo/semantics/closedAccess
Özet
Asetilkolin, periferik ve merkezi sinir sisteminin kolinerjik aktivitesinde ve öğrenmede önemli rolü olan bir nörotransmiterdir. Sinaptik aralıktan salınan asetilkolin, reseptöre bağlanarak kolinerjik iletimi sağlar, daha sonra kolinesteraz enzimleri tarafından kolin ve asetik aside hidroliz olur. Vücudumuzda asetilkolin düzeyinin düşüklüğü sonucunda oluşan patolojik bozukluklar bazı hastalıklarla ortaya çıkmaktadır. Alzheimer hastalığı, myastenia gravis ve glokomda asetilkolin miktarında eksiklik görüldüğünden, bu hastalıklarında azalan asetilkolin düzeyini arttırmak amacıyla günümüzde tedavide asetilkolinesteraz (AChE) inhibitörleri kullanılmaktadır. Alzheimer hastalığı (AH), 60-65 yaş üstü yaşlı nüfusun yaklaşık %60'ını etkileyerek yirmi birinci yüzyılın en büyük sağlık tehditlerinden biri olarak ortaya çıkmaktadır ve 2050 yılına kadar 152 milyon Alzheimer hastası olacağı öngörülmektedir (Han ve ark., 2022; Scheltens ve ark., 2021; Sharma ve ark., 2023). AH, azalmış kolinerjik transmisyon, amiloid ? plaklar, tau proteinlerinin hiperfosforilasyonu, oksidatif stres, mitokondriyal disfonksiyon ile multifaktöriyel karmaşık bir patofizyolojiye sahip bir hastalıktır (Sharma ve ark., 2023). AChE'nin periferik anyonik bölge (PAS) ve katalitik anyonik bölge (CAS) olmak üzere iki ligand bağlama bölgesi vardır. Dual yöre bağlanma özelliği gösteren yani enzimin hem PAS bölgesi hem de aktif yöresi ile etkileşebilen moleküllerin AChE'yi inhibe etmelerinin yanı sıra A? agregasyonu da inhibe ettiği bulunmuştur. Hem kolinerjik transmisyonun arttırılması hem A? oluşumunun inhibisyonu AH tedavisinde daha etkili bir yol olarak düşünülebilir. Aynı zamanda BChE'nin AChE'nin azalmasında kompanse edici bir ajan olarak davrandığı yapılan çalışmalarda bulunmuştur. Bu nedenle, AChE ve BChE'nin inhibisyonu gibi çoklu aktiviteye sahip anti-Alzheimer ajanları olarak ilaç keşfi için yeni bir strateji geliştirilmiştir (Anil ve ark., 2022; Bayraktar, 2019; Burmaoğlu ve ark., 2022). Piyasada farklı kimyasal yapıda santral ve periferik etkili AChE inhibitörleri bulunmaktadır. AChE inhibitörlerinden donepezil, galantamin, rivastigmin Alzheimer hastalığının tedavisinde, katerner amin yapısı taşıyan piridostigmin ve neostigmin ise myastenia gravis ve glokom tedavisinde kullanılmaktadır. Yapılan moleküler modelleme çalışmalarından, katerner grupların AChE enziminin aktif cebi ile etkileştiği bilinmektedir. Katerner yapılar enzimle iyonik bağ yapma, katyon-?, etkileşimine girme potansiyeli taşımaktadır. Mezuniyet projesi kapsamında, asetofenon piridin-3-karbaldehitle Claisen-Schmidt reaksiyonuna tabi tutularak kondensasyon ürünü karbonil yapılı ara ürün elde edilmiş ve daha sonra bu ara ürün alkil halojenürle katernizasyonu sonucu potansiyel AChE inhibitörü özellikte yeni bir piridinyum türevi final bileşiği sentezlenmiş ve kristallendirilerek saflaştırılmıştır. Bileşiğin yapısı spektroskopik yöntemlerle (IR, 1H NMR spektroskopisi) aydınlatılmıştır. Daha sonra bileşiğin AChE ve BChE inhibitör aktivitesi modifiye Ellman metoduna göre belirlenmiştir. Aktivite sonuçlarına göre, bileşiğimiz 2, 81 ?M'lık IC50 değerleriyle AChE'yi, 0, 105 ?M'lık IC50 değerleri ile de BChE enzimini inhibe etmiştir. Bileşiğimizin hem AChE hem de BChE enzimine karşı mikromolar düzeyde etki göstererek dual inhibitör özellik sergilediği söylenebilir.;Alzheimer Hastalığı, Asetilkolinesteraz Enzimi, butirilkolinesteraz Enzimi, Kolinesteraz İnhibitörleri, Piridinyum Türevleri.;Alzheimer's Disease, Acetylcholinesterase Enzyme, Butyrylcholinesterase Enzyme, Cholinesterase Inhibitors, Pyridinium Derivatives.
Açıklama
Eczacılık Fakültesi, Farmasötik Kimya A.B.D. Araştırma Projesi
Araştırma Projesi elektronik ortamda bulunmaktadır.
Araştırma Projesi elektronik ortamda bulunmaktadır.
