Bir grup heterosiklik bileşiğin hidrazit ve hidroksamik asit türevlerinin sentezi ve biyolojik aktivitelerinin araştırılması
Yükleniyor...
Dosyalar
Tarih
2022
Yazarlar
Dergi Başlığı
Dergi ISSN
Cilt Başlığı
Yayıncı
Ege Üniversitesi
Erişim Hakkı
info:eu-repo/semantics/openAccess
Özet
Enflamasyon, vücudun stres yaratan bir uyarana karşı savunma amaçlı verdiği cevaptır ve iyileşme sürecinin başlaması ile doku onarımının gerçekleşmesi için gerekli bir süreçtir. Enflamasyonda, vücutta oluşan hasar durumunun ortadan kaldırılması temel amaç olmasına rağmen, bu yanıt doğru şekilde kontrol edilemediği durumlarda vücutta daha büyük bir stres oluşumuna neden olabilir ve çeşitli kronik hastalıkların başlamasına zemin hazırlar. Ateroskleroz, romatoid artrit, Alzheimer hastalığı, Parkinson hastalığı, çeşitli kanserler, tip2 diyabet bu hastalıklara verilebilecek örneklerdendir. Miyeloperoksidaz (MPO), oluşturduğu reaktif ürünlerle mikroorganizmaların yok edilmesine aracılık eden, bağışıklık sisteminde görevli bir enzimdir. MPO'nun aktivitesi "halojenasyon döngüsü" ve "peroksidasyon döngüsü" adı verilen iki döngü aracılığıyla gerçekleşmektedir. Her iki döngü de hidrojen peroksitin enzimin aktif bölgesine bağlandığı ortak bir basamak ile başlar. Enzimin antimikrobiyal etkisinden sorumlu olduğu düşünülen temel bileşik hipokloröz asittir (HOCl) ve halojenasyon döngüsü sırasında oluşmaktadır. Peroksidasyon döngüsü sırasında ise çeşitli reaktif serbest radikalik bileşikler ortaya çıkar. MPO, bağışıklık sistemi üzerindeki etkisini fagolizozom adı verilen yapılar içerisinde gerçekleştirir. Bununla birlikte henüz tam olarak anlaşılamayan bazı sebeplerle MPO'nun ve reaktif ürünlerinin ekstraselüler sıvılara döküldüğü ve konak biyomoleküllerinde hasara ve kronik enflamasyon gelişimine bağlı olarak pek çok hastalığa neden olduğu son yıllarda yapılan çalışmalarla ortaya konmuştur. Bu nedenle, MPO enzimini inhibe edecek yeni ilaç adayı moleküllerin geliştirilmesi ilgi çeken bir terapötik strateji haline gelmiştir. Tez çalışması kapsamında, potansiyel MPO inhibitörü olduğu düşünülen bir grup 2(3H)-Benzoksazolon türevi bileşik tasarlanmış, sentezlenmiş, yapılarının doğrulanmasını takiben MPO inhibitör etkinlikleri saptanmıştır. Serinin en etkin bileşiklerinin enzimle muhtemel etkileşimleri moleküler modelleme çalışmalarıyla değerlendirilmiştir. Literatür çalışmaları sonucunda, 2(3H)-Benzoksazolon halkası ve 5-kloro-2(3H)-Benzoksazolon halkaları üzerindeki azot atomuna metilen köprüsü aracılığıyla hidrazit ve hidroksamik asit işlevsel grupları taşıyan bileşikler tasarlanmıştır. Ayrıca hidrazit türevleri çeşitli aldehitlerle açil hidrazonlar verecek şekilde türevlendirilmiş, hidroksamik asitlerin de metil esterleri hazırlanmıştır. Sentezi gerçekleştirilen bileşiklerin yapıları IR, 1H NMR, 13C NMR, Kütle Spektroskopileri ve elementel analiz çalışmalarıyla doğrulanmıştır. Sentezlenen ve yapıları doğrulanan bileşiklerin MPO enziminin klorinasyon ve peroksidasyon döngüsü üzerindeki inhibitör etkinlikleri sırasıyla taurin-kloramin ve Ampleks Red deneyleri ile belirlenmiştir. En aktif olduğu belirlenen bileşiklerin IC50 değerleri tayin edilmiş ve bu türevlerin enzime afinitelerini değerlendirmek amacıyla "Gayakol oksidasyon testi" gerçekleştirilmiştir. Ayrıca IC50 değeri belirlenen bileşiklerin HOCl süpürme aktivitesi de tayin edilmiştir. Yapılan çalışmalar sonucunda C21 kodlu N'-[(furan-2-il)metilen]-2-(2, 3-dihidro-5-kloro-2-oksobenzoksazol-3-il)asetohidrazit bileşiği, IC50=0.42 ± 0.06 ?M değeriyle en aktif bileşik olarak tespit edilmiştir. Bileşiklerin MPO enzimi ile muhtemel etkileşimlerinin belirlenmesi amacıyla moleküler modelleme çalışmaları gerçekleştirilmiştir. Taurin kloramin yöntemiyle IC50 değeri belirlenen bileşikler için moleküler kenetlenme çalışmaları yapılmış ve enzim aktif bölgesindeki farklı bağlanma durumları tespit edilmiştir. Serinin en aktif türevi olan C21 için ayrıca oluşturulan moleküler dinamik (MD) simülasyonlar ile molekülün reseptör yöre içindeki davranışları daha ayrıntılı olarak incelenmiştir. Tez çalışması ile elde edilen veriler, hidrazit işlevsel grubu taşıyan 2(3H)-Benzoksazolon ve 5-kloro-2(3H)-Benzoksazolon türevi bileşiklerin MPO inhibitör aktivite açısından ümit vadeden yapılar olduklarını ve bu alanda gerçekleştirilecek yeni çalışmalar için iyi bir başlangıç noktası olabileceklerini ortaya koymuştur.;2(3H)-Benzoksazolon, hidrazit, hidroksamik asit, açil hidrazon, enflamasyon, miyeloperoksidaz.;2(3H)-Benzoxazolone, hydrazide, hydroxamic acid, acyl hydrazone, inflammation, myeloperoxidase.
Açıklama
Eczacılık Fakültesi, Farmasötik Kimya A.B.D. Araştırma Projesi
Araştırma Projesi elektronik ortamda bulunmaktadır.
Araştırma Projesi elektronik ortamda bulunmaktadır.
