Kronik myeloid lösemi tedavisinde etkili üçüncü jenerasyon tirozin kinaz inhibitörü ponatinibe direnç geliştirme ve gelişimine neden olan olası mekanizmalarının araştırılması
Küçük Resim Yok
Dosyalar
Tarih
2016
Yazarlar
Dergi Başlığı
Dergi ISSN
Cilt Başlığı
Yayıncı
Ege Üniversitesi
Erişim Hakkı
info:eu-repo/semantics/openAccess
Özet
Chronic Myeloid Leukemia, Ponatinib, Resistance Mechanisms.;Kronik myeloid lösemi (KML), t(9;22) translokasyonu ile oluşan Philedelphia kromozomu (Ph) ve BCR-ABL tirozin kinazının (TK) ifadesi ile karakterize, hemotopoietik kök hücrenin klonal bozukluğudur. Birinci nesil TK inhibitörü (TKİ) olan imatinib, başlangıçta Ph+ KML tedavisinde olumlu sonuçlar vermekteyken, zamanla imatinibe karşı direnç oluşmuştur. Takip eden yıllarda ikinci nesil TKİ ile aynı sonuçlar tekrarlanmıştır. Ponatinib son olarak geliştirilen üçüncü nesil TKİ' dür. Kök hücreler (KH), farklı hücre tiplerine dönüşebilme ve kendini yenileyebilme potansiyeline sahip hücrelerdir. Lösemi kök hücresi (LKH) hematolojik kanserlerde bulunan ve normal KH ile ilişkili özelliklere sahip, kansere ait tüm hücre tiplerini oluşturma yeteneği olan hücrelerdir. Proje kapsamında, Ph+ KML modeli (K-562), kontrol grubu (NCI-BL2347), imatinib dirençli hücre modeli (K562/ima3), insan LKH hatları kullanılarak üçüncü nesil TKİ ponatinibin hücreler üzerindeki etkileri ve direnç geliştirme mekanizmaları incelenmiştir. Hücre hatlarında ponatinibin; sitotoksik etkisi WST-1, apoptotik etkisi JC-1 ve Anneksin V, otofajik etkisi LC3B-II birikimiyle, otofaji yolağında görevli genler üzerine olan etkiler RT-qPCR ile değerlendirilmiştir. Ponatinibin IC50 dozu bu hücrelerde sırasıyla 0.24nM, 30nM, 9.87nM, 6,46 p.M olarak belirlenmiştir. Anneksin V yöntemi ile kontrole göre sırasıyla 7.75,-2, 4, 31 kat apoptoz artışı belirlenmiştir. JC-1 yöntemiyle kontrole göre sırasıyla %18.4, %4.2, %4.6 ve %8.4 canlılık azamlası belirlenmiştir. Kontrole göre sırasıyla 2.28, 1, 1.03, 1.98 kat otofaji indüklenmiştir. Ponatinibin sitotoksik, apoptotik ve otofajik etkinliğinin diğer hücrelere oranla dirençli hücrelerde daha düşük olduğu gösterilmiştir. Direnç gelişiminde rol oynayan genlerin ifade değişimlerinin ayrıntılı olarak çalışılması ile elde edilen veriler özellikle bilimsel literatüre ve TKİ direncinin üstesinden gelmede klinik çalışmalara katkı sağlayacaktır.;Kronik Myeloid Lösemi; Ponatinib, Direnç Mekanizmaları.
Açıklama
Araştırmacılar; Sunde Yılmaz Süslüer, Cumhur Gündüz, Güray Saydam, Cansu Çalışkan, Çağla Kayabaşı, Tuğçe Balcı, Besra Özmen Yelken
Araştırma Projesi -- Ege Üniversitesi, 2016
Araştırma Projesi -- Ege Üniversitesi, 2016
