Glioblastoma multiforme hücre kültürlerinde (U-87 MG ve T98G) VEGF sentezinin (-/-) gossipol (AT-101) ile inhibisyonu
Yükleniyor...
Dosyalar
Tarih
2013
Yazarlar
Dergi Başlığı
Dergi ISSN
Cilt Başlığı
Yayıncı
Ege Üniversitesi
Erişim Hakkı
info:eu-repo/semantics/openAccess
Özet
Giriş: Glioblastoma multiforme (GBM), beyin tümörleri arasında en yaygın görülen ve en ölümcül olan tiptir. Çoğalan hücrelere besin ve oksijen desteğinin sağlandığı fizyolojik bir süreç olan anjiyogenez, GBM tümörlerinin gelişiminde, büyümesinde ve metastazında kritik bir rol oynar. Normal dokularda ve tümör dokularında pro-anjiyojenik faktörler aracılığıyla yeni kan damarı oluşumu, birçok sinyal yolağının aktivasyonunu gerektirir. Pro-anjiyogenik faktörlerin en önemlilerinden biri Vasküler endoteliyal çoğalma faktörüdür (VEGF). Bu yüzden kanser hücrelerinde VEGF sentezinin baskılanabilmesi, malignitesi düşük gliomaların yüksek malignite özelliği kazanmasının engellenmesinde ve GBM metastazının yavaşlatılmasında önemli rol oynar. Tümör canlılığının korunması kan damarlarına bağlı olduğundan anti-anjiyojenik ajanların araştırılması tedavi geliştirilmesinde önemli bir konudur. Gossipol, pamuk bitkisinden (Gossypium species) elde edilen sarı renkli, hücreye nüfuz edebilen ve birçok dehidrogenaz enziminin inhibitörü gibi davranan, polifenolik bir aldehiddir AT-101, Gossypol ajanının -(-) enantiomeridir ve (+)- izomerinden daha sitotoksik etkili olduğu belirlenmiştir. AT-101'in çeşitli kanser hücre hatlarında antiproliferatif etkiye sahip olduğunu gösteren pek çok çalışma mevcuttur. Bu çalışmada, AT-101'in, GBM hücre kültürlerindeki (U-87MG ve T98G) sitotoksik etkilerinin yanı sıra hücrelerdeki VEGF sentezine olan etkisi hem transkripsiyonel hem de protein düzeyinde araştırılmıştır. Materyal ve Yöntem: U-87MG ve T98G hücre kültürleri AT-101'in artan konsantrasyonlarıyla (1-50 oM) 72 saat süresince muamele edildi. Hücre canlılığı xCELLigence (Roche) sistemi ile izlendi. U-87MG ve T98G hücre kültürlerindeki apoptoz ELISA yöntemi ve kaspaz ölçümü ile değerlendirildi. Anjiyogenez array ile VEGF ve diğer proanjiyogenik faktörlerin ekspresyonları ölçüldü. Bulgular: Hücre canlılığının sürekli olarak izlendiği deney sisteminde doza ve zamana bağlı etki gösteren AT-101'in, GBM hücre kültürlerindeki sitotoksik etkisi 24. saatte anlamlı şekilde artış gösterdi. AT-101'in U-87MG ve T98G hücre kültürlerindeki IC50 değerleri sırasıyla 2.4 ve 2.7 oM olarak hesaplandı. AT-101'in IC50 dozları ile 24 saat muamele edilen hücrelerin VEGF mRNA düzeylerinde U-87MG hücre hattında kontrole kıyasla 2.7 kat, T98G hücre hattında ise kontrole kıyasla 3 kat azalış belirlendi. Sonuç: Bu çalışmada, U-87 MG ve T98G hücrelerinde AT-101'in, GBM tümörleri için kritik öneme sahip olan VEGF sentezini baskıladığı protein düzeyinde gösterilmiştir. Bu bulgular, AT-101'in, GBM tedavisinde anjiyogenezi baskılamada hem hedefe yönelik tedavide hem de genel tedavi stratejilerinde kullanılabilecek bir ajan olduğunu destekler niteliktedir.
Açıklama
Anahtar Kelimeler
İç Hastalıkları A.B.D.
