Dasatinib uygulanan KML hücre serilerinde uyarılmış apoptozunda STAT5A ve STAT5B için ortak hedef olan miRNA'ların ekspresyon profillerinin çıkartılması
Yükleniyor...
Dosyalar
Tarih
2014
Yazarlar
Dergi Başlığı
Dergi ISSN
Cilt Başlığı
Yayıncı
Ege Üniversitesi
Erişim Hakkı
info:eu-repo/semantics/openAccess
Özet
Cronic myeloid leukemia, miRNA, STAT 5A, STAT 5B, apoptosis.;Kronik myeloid lösemi (KML), myeloid öncül hücrelerin klonal çoğalması ile karakterize kök hücre hastalığıdır. KML'nin patogenezini oluşturan phledelphia kromozomu olarak tanımlanan t(9;22) sonucu oluşan Bcr/Abl füzyon genidir. Bcr/Abl füzyon geni kontrolsüz tirozin kinaz aktivitesi gösterir. Hastalığın patogenezinde birçok sinyal ileti yolağının etkili olduğu bilinmektedir. Bu yolaklardan biri de JAK/STAT yolağı ve özellikle STAT 3 ve 5'tir. Bu nedenle STAT'lar tirozin kinaz inhibitörlerine direnç gösteren KML tedavisinde iyi birer terapötik hedef haline gelmişlerdir. KML hastalarında tirozin kinaz inhibitörlerinin uygulamaya girmesi bir dönüm noktası olmasına rağmen gelişen direnç, halen bir sorun oluşturmaktadır. Bu nedenle bu hastalar için yeni tedavi seçenekleri araştırılmaktadır. Kanser tedavisinde kullanılmak üzere geliştirilen yeni tedavi stratejilerinde patogenez ve direnç mekanizmaları da göz önüne alınarak, bu yolaklara spesifik küçük sentetik moleküler inhibitörlerin geliştirilmesi önem kazanmıştır. Bu inhibitörlerden biri de miRNA'lardır. Bu küçük RNA dizilerinin birçok hücresel fonksiyonda ve karsinogenezde etkili oldukları düşünülmektedir. Günümüze kadar miRNA biyogenezinin aydınlatılmasına yönelik çalışmalar olmasına karşın, miRNA'ların biyolojik yolakları nasıl düzenledikleri tam olarakbilinmemektedir. Ayrıca KML patogenezinde önemli role sahip STAT5a ve 5b'nin ortak hedefi oldukları, miRNA ve anti-miRNA tedavilerini araştıran yeterli çalışma yoktur. Bu çalışmada öncelikle; bir tirozin kinaz inhibitörü olan dasatinib'in KML hücremodeliK562'de, hücre apoptozu üzerine etkilerini belirlenmeyi amaçladık. Sonrasında dasatinib verilmiş hücrelerle, kontrol grubu hücreleri arasında, "in silico" analizle hedef genlerimizSTAT5a ve 5b'ninortak hedefi olabileceği öngörülen miRNA'ların ifadelenme profillerini belirlemeyi amaçladık. Sonuçta, "miRBase release 19 biyoinformatik" veritabanı ile STAT 5a ve 5b'nin ortak hedefi olabileceği23 tane miRNA saptandı. Bu miRNA'ların K562 KML hücre serilerindeki ifadelenmelerine bakıldı. Hedef miRNA'ların artış ve azalış oranları "EECT metodu" ile kontrol grubu ve dasatinib uygulanmış örneklerde karşılaştırıldı. Sonuçta, hsa-miR-940, hsa- miR- 527 ve hsa- miR- 518a-5p olmak üzere,3 adet miRNA'nın kontrol grubuna göre istatistiksel olarak anlamlı farklılık gösterdiği gözlendi. Bunlardan, hsa-miR-940 kontrol grubuna göre 4.4 kat azalırken, hsa- miR- 527 ve hsa- miR- 518a-5p'nın sırasıyla 12.1 ve 8 kat arttığı dikkat çekti. Sonuç olarak, KML patogenezinde önemi bilinen STAT 5a /5b'nin olası hedefi olduğu miRNA'lar saptanıp; ekspresyon profilleri çıkartıldı. Validasyon basamağı ve sonrasında "mimic"ya da"inhibitör" miRNA transfeksiyon aşamalarından sonra elde edilecek veriler KML'nin tedavi ve patogenezine ışık tutabilecek, yeni ve teröpotik potansiyele sahip miRNA' lar tanımlanabilecektir.;Kronik myeloiid lösemi, miRNA, STAT 5A, STAT 5B, apoptoz.
Açıklama
Araştırmacılar; Güray Saydam, Fahri Şahin, Burçin Kaymaz, Buket Kosova, Ajda Güneş, Melda Cömert ve Nur Soyer
Araştırma Projesi -- Ege Üniversitesi, 2014
Araştırma Projesi -- Ege Üniversitesi, 2014
