Fizyolojik yaşlanma sürecinde biyojen aminler ve MAO inhibitörlerinin etkileşimi

6. ÖZET Yaşlanma süreci, insan populasyonun artan ortalama yaşam süresine bağlı olarak, yaşa bağlı mental ve motor fonksiyonlarda görülen yetersizlikler ile yaşla birlikte görülme sıklığı artan nörodejeneratif hastalıkların sayısının hızla artması nedeniyle önem kazanmıştır. Fizyolojik yaşlanma ve bazı patolojilerde görülen bu fonksiyo- nal bozukluklarda dopaminerjik, noradrenerjik ve serotonerjik nöronlar arasındaki bütünlüğün bozulması anahtar rol oynamaktadır. Yaşlı kişilerde izlenen mental ve motor disfonksiyonların temelinde biyojenik aminler önemli rol oynamaktadır. Serotonin, dopamin, noradrenalin ve adrenalin biyojen aminler olarak da adlandırı lan nörotransmiter grubudur. Biyojen aminler, beyin dokusunda hafıza gibi yüksek entellektüel fonksiyonların yürütülmesi, kalp dokusunda ise kanın dolaşımda tutul ması için gerekli motor aktivitenin sağlanması için gereklidir. Monoamin oksidaz, bu biyolojik aktif aminlerin metabolizmasında anahtar rol oy nayan bir enzimdir. Biyolojik psikiyatri ile olan ilgisi nedeniyle belki de özellikleri en çok incelenmiş enzimdir.Enzimin aktivitesi yaşlanma ve diğer nörodejeneratif has talıklarda geniş varyasyonlar gösteren değişiklikler sergiler. Bu nedenle son yıllar da, Alzheimer ve Parkinson'lu hastalar ile depresyon izlenen yaşlı populasyonda tedavi amacıyla monoamin oksidaz enzim inhibitörleri yayın olarak kullanılmakta dır. Yapılan çalışmalar yaşlanmada özellikle beyinde izlene değişmiş biyojen amin seviyelerinden enzim aktivite değişikliklerinin sorumlu olduğunu göstermektedir. Çalışmamızın ilk amacı, sıçan kalp ve beyin dokularında yaşla beraber adrenalin, noradrenalin, serotonin, dopamin ve metabolitleri normetanefrin, 5-hidroksi indol asetik asid, homovanilik asid, dihidroksifenil asetik asid düzeyleri ile aynı zaman içinde MAO enzim aktivitesinde oluşan değişikliklerin incelenmesidir. İkinci hedefi miz ise yaşlanma sürecinde MAO inhibitörlerinin kronik kullanımının değişen biyo jen aminler ve metabolitleri üzerine yararlı etkilerini incelemektir. Bu amaçla anabi- lim dalımızda ilk olarak dört amin ve dört metaboliti aynı anda belirleyebilen yük sek performanslı likid kromatografik bir yöntem kullanılmıştır. Çalışma iki aşamadan oluşmuştur. İlk önce genç (2-3 aylık, n=15) ve yaşlı (16-18 aylık, n=15) sıçan sol ventrikül ve sol prefrontal korteks dokularına ait monoamin oksidaz aktivitesi ile biyojen aminler ve metabolitlerine ait düzeyler çalışılmıştır. İkinci aşamada, genç (2-3 aylık, n=10) ve yaşlı (16-18 aylık, n=10) sıçanlara kronik 65dozda (0.25mg/kg/gün, 14 gün, LP) bir monoamin oksidaz inhibitörü olan depremi uygulanmıştır. Plasebo grubunda yer alan genç (2-3 aylık, n=10) ve yaşlı (16-18 aylık, n=10) sıçanlara ise 2.5cc serum fizyolojik I.P. olarak verilmiş, her iki uygula ma grubundaki sıçanların sol ventrikül ve sol prefrontal korteks dokularında aynı parametreler değerlendirilmiştir. Yaşlı grupların kalp ve beyin dokularında genç grupla karşılaştırıldığında anlamlı artmış MAO enzim aktivitesi saptanmıştır. Yaşlı gruplarda kalpte noradrenalin, nor- metanefrin, homovaniiik asid ve dihidroksifenil asetik asid düzeyleri, beyin doku sunda ise noradrenalin, dopamin, normetanefrin, homovaniiik asid ve dihidroksife nil asetik asid düzeylerinde anlamlı yükseklik saptanmıştır. İlaç uygulanan genç ve yaşlı gruplarda anlamlı enzim aktivitesi inhibisyonu elde edildi. Monoamin oksidaz inhibitörünün kullanımı ile plasebo ve ilaç uygulanan gruplar arasında biyojen amin ve metabolitleri açısından fark saptanmamış olması, bu tip ilaçların yaşlı popu- lasyonda görülen biyojen amin değişikliklerin önlenmesinde proflaktik kullanımını desteklemektedir. 66

7. SUMMARY The process of aging is becoming increasingly important as the avarage longevity of the population increases and the number of people with both age- associated impairment and neurodegenerative diseases of old age rises sharply. The disturbed integrity of dopaminergic, noradrenergic and serotonergic neurons is considered to be the key in the impairments seen normal aging and certain diseases. Underlying of the mental and motor changes observed in the elderly population, biogenic amines seem to play an important role. Biogenic amines are a group of neurotransmitters including adrenaline, noradrenaline, serotonin and dopamine. In the brain they play extremely important roles in highly specialized abilities such as memory and in the heart they are required for the pumping of blood in to the circulation. Monoamine oxidase is an enzyme responsible for the inactivation of these biologically important active amines. It is one of the most investigated enzyme presumably because of its importance in biological psychiatry. The activity of MAO displays great variances in different organs during the process of aging and in the physiopathology of certain neurodegenerative diseases. Thus in the recent years, MAO inhibition is a widely used therapeutic strategy in the treatment of Alzheimer's disease, Parkinson's disease and depression seen in the elderly. Studies have shown that the activity change is responsible for the altered levels of biogenic amines observed.especially in brain, during aging. The aim of our study, was to determine the changes in biogenic amines as well as in their metabolites, normetanephrine, homovanillic acid, dihydroxyphenyl acetic acid, 5-hydroxyindol acetic acid occuring concurrently with the change in monoamine oxidase activity of the brain and heart of aged rats. We aimed to observe the beneficial effects of using a monoamine oxidase inhibitor on altered levels of biogenic amines and their metabolites. In this study, for the first time in our department high performance liquid chromatograghy method, which enables the determination of the amines and metabolites at the same time, was used. 67The study consisted of two separate phases. In the first place, adrenaline, noradrenaline, dopamine, serotonin, normetanephrine, homovanillic acid, dihydroxyphenil acetic acid, 5-hydroxyindol acetic acid levels and MAO activitivities were studied in the young (2-3 months old, n=15) and the old (16- 18 months, n=15) rats' left ventricules and prefrontal corticies. In the second phase, the same parameters were determined in the young (2-3 months old, n=10) and the old (16-18 months, n=10) rats' left ventricules and prefrontal corticies after chronic administration of a monoamine oxidase inhibitor, deprenyl (0.25mg/kg/day, for 14 days, IP.). As the control group, the plasebo group of the same age and the same number of rats received saline solution (2.5cc/day, for 14 days, IP.). The results showed that MAO activities in both brain and heart tissues were significantly higher in the aged groups when compared to the young ones, while elevated levels of noradrenalin, normetanefrin, homovanillic acid and dihydroxyphenylacetic acid in the heart and elevated levels of noradrenaline, dopamine, normetanefrin, homovanillic acid and dihydroxyphenyl acetic acid were observed in the brain tissues. Administration of a monoamin oxidase inhibitor resulted in no difference in the levels of biogenic amines between placebo and deprenyl groups in neither aged nor young groups. However MAO activities were significantly decreased. These results support the proflactic usage of this drug in prevention of the biogenic amine changes occuring in the elderly. 68