Popansiyel anti-alzheimer 1,4-dihidropiridin türevleri üzerinde sentez ve biyoaktivite çalışmaları
Küçük Resim Yok
Tarih
2013
Yazarlar
Dergi Başlığı
Dergi ISSN
Cilt Başlığı
Yayıncı
Ege Üniversitesi
Erişim Hakkı
info:eu-repo/semantics/closedAccess
Özet
1,4-dihidropiridin-benzilidenhidrazon türevi bilesikler önceki literatür çalısmalarından bilindiği üzere AChE inhibisyonu yanında A? fibril olusumunun inhibisyonu ile fibril yıkımı etkisine sahip anti-Alzheimer aktivite sergilemislerdir. Bu nedenle çalısmamızda yeni anti-Alzheimer bilesiklerin dizaynı için 1,4-dihidropiridinbenzilidenhidrazon yapısı çekirdek yapı olarak seçilmistir. Böylelikle 42 adet final bilesiği dizayn edilmis ve sentezleri gerçeklestirilmistir. Hedef bilesiklerin sentezi üç basamakta gerçeklestirilmistir. ?lk basamakta 4- kloropiridin HCl ile hidrazinyum hidroksit tepkimeye sokularak 4-hidrazinilpiridin elde edilmistir. Bu 4-hidrazinilpiridin, nonsübstitüe ve fenil halkasının çesitli konumlarından sübstitüe benzaldehitlerle (4-metil, 4-metoksi, 4-bromo, 4-nitro, 2,6-dimetil and 2,6- dimetoksi) kondensasyon tepkimesine sokularak benzaldehit-hidrazon yapılarına dönüstürülmüstür. Elde edilen hidrazon yapısındaki ara ürünler farklı alkil halojenürler ile (benzil klorür, 2-fenetil bromür, 3-fenilpropil bromür, 4-fenilbutil bromür, 5- fenilpentil bromür, 2,6-diklorobenzil klorür) tepkimeye tabi tutularak katerner piridinyum bilesikleri sentezlenmistir. Katerner piridinyum türevi bilesikler NaOH ile muamele edilerek 1,4-dihidropiridin yapısına sahip final bilesiklerine dönüstürülmüslerdir. Sentezlenen ve saflastırılan bilesiklerin molekül yapıları UV, IR, 1H NMR, kütle spektrumları ve elementel analiz sonuçları yorumlanarak aydınlatılmıstır. AChE/BuChE üzerindeki inhibitör etkileri modifiye edilmis Ellman testi ile, fibril olusumunun inhibisyonu ve fibril yıkımı üzerindeki etkileri ise tiyoflavin T testi ile tayin edilmistir. Sentezlenen tüm bilesikler değisen oranlarda AChE veya BuChE üzerinde inhibisyon aktivite gösterirken, bazı bilesikler A? agregasyonu üzerinde değisen değerlerde etkili inhibisyon olusturmuslardır. Tüm seri içerisinde E3 kod'lu bilesik hem en iyi AChE inhibisyonu (IC50= 0.09 o?) hem de en etkili A? fibril inhibisyonu (fibril olusumunun inhibisyonu IC50= 1.6 o?, fibril yıkımı IC50= 2.2 o?) göstermistir. BuChE enzimine karsı en iyi inhibitör etki gösteren bilesikler ise B6 (IC50= 0.63 o?)ve C6 kod'lu (IC50= 0.64 o?) türevler olmustur. Ayrıca önemli fizikokimyasal parametrelerden biri olan Log P değeri final bilesikleri için MOE 2011.10 (Molecular Operating Environment) programı ile hesaplanmıs ve aktiviteyle olan iliskisi değerlendirilmistir. Proje kapsamında elde edilen final bilesikler literatürde kayıtlı olmayıp ilk kez bu çalısmada rapor edilmektedir.;Acethylcholinesterase Inhibitors, 1,4-Dihydropyridines, Anti-Alzheimer Compounds, Beta-Amyloid Peptide Inhibitors.;Asetilkolinesteraz ?nhibitörleri, 1,4-Dihidropiridinler, Anti- Alzheimer Bilesikler, Beta-Amiloid Peptid İnhibitörleri.
Açıklama
Araştırma Projesi -- Ege Üniversitesi, 2013
